2014 Fiscal Year Annual Research Report
新しい分子標的抗がん剤の開発を指向した生物活性天然物の合成研究
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24590017
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| Research Institution | Tohoku Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
加藤 正 東北薬科大学, 薬学部, 教授 (50382669)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
渡邉 一弘 東北薬科大学, 薬学部, 講師 (10382673)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 分子標的治療薬 / 生物活性天然物 / 抗腫瘍活性物質 / 全合成 / TAN-1813 / HDAC阻害剤 / FK228 / スピルコスタチン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1) p21rasファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤 TAN-1813の全合成に関する研究
今年度はスクシンイミドセグメントおよびデカリン環セグメントから合成したカップリング体を用い、スクシンイミド部のマレイミドへの変換を検討した。しかしながら、種々条件検討を行ったが、マレイミドへ変換することはできなかった。この結果から、マレイミドを用いた新規カップリング反応について種々検討を行った。カップリング反応の足がかりとなる脱離基を有するマレイミドの合成法は限られていたが、フェニルチオ基を有するスクシンイミドに対し、Pummerer転位と塩基処理を行うことでフェニルチオ基を有するマレイミドセグメントの合成に成功した。このようにして合成したマレイミドセグメントに対し、ヨウ化サマリウムを作用させることでデカリン環セグメントとのカップリング反応が進行することを見いだした。本反応はフェニルチオ基を脱離基とした前例のないカップリング反応であり、二置換マレイミドの一般的合成法として有用であると考えている。現在、得られたカップリング体からTAN-1813への変換について検討している。
2)ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤 FK228 の類縁体合成に関する研究
昨年度までに得られた知見からC-５位を構成するアミノ酸において D-アミノ酸由来の類縁体が HDAC 阻害活性を損なうことなくFK228よりも高いアイソフォーム選択性を示すことを見いだしている。さらに、芳香環を有する類縁体がヒトがん細胞パネルでも優れた増殖抑制活性を示すことが明らかとなったことから、今年度は芳香環上の置換基の影響について検討を行った。芳香環の置換様式を変えた類縁体をいくつか合成し、生物活性を評価した結果、C-5位にナフチルメチル基を有する類縁体が特に優れた生物活性を示すことを見いだした。
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Research Products
(19 results)
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[Journal Article] Spiruchostatin A and B, Novel Histone Deacetylase Inhibitors, Induce Apoptosis through Reactive Oxygen Species-Mitochondria Pathway in Human Lymphoma U937 Cells2014
Author(s)
Mati Ur Rehman, Paras Jawaid, Yoko Yoshihisa, Peng Li, Qing Li Zhao, Koichi Narita, Tadashi Katoh, Takashi Kondo, Tadamichi Shimizu
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Journal Title
Chem. -Biol. Interact.
Volume: 221
Pages: 24-34
DOI
Peer Reviewed
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