2014 Fiscal Year Annual Research Report
新規１４－エピ－タキステロール骨格の展開と受容体の柔軟性を介する骨形成の促進
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24590021
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
橘高 敦史 帝京大学, 薬学部, 教授 (00214833)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高野 真史 帝京大学, 薬学部, 助教 (50386611)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 薬学 / 有機化学 / 合成化学 / 生体分子 / ビタミンD / ビタミンD受容体 / タキステロール / 生物活性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
皮膚では、1,7-デヒドロコレステロールへの太陽光照射によりプレビタミンD3が生成するが、この時プレビタミンD3への太陽光照射でタキステロールが副生する。空気中室温において不安定なトリエン骨格のため、研究対象として困難なタキステロールに対し、我々は取扱い容易な類縁体14-エピ-1α,25-ジヒドロキシ-19-ノルタキステロール（1）を見出した。ヒトビタミンD受容体（hVDR）とのX線共結晶構造解析で、活性型ビタミンD3とは異なるトリエン部分の結合様式5,6-s-transかつ7,8-s-trans配置を認めた（JACS, 2011）。hVDRのリガンド結合領域に柔軟性を認め、本研究課題では1について、14-エピ-1α,25-ジヒドロキシタキステロール（2）の誘導体を合成する方法を開発し、作用メカニズムとともに活性型ビタミンD3よりも強い骨形成作用を有する誘導体（骨粗鬆症治療薬）を取得する目的で取組んだ。本研究課題初年度（平成24年度）に、「19位のメチル基をもたない1の方が、より天然に近い構造を有する19位にメチル基をもつタキステロール型（2）よりもhVDRへの結合能力が高いこと」を明らかにし、平成25年度には「活性型ビタミンD3ではhVDR結合親和性をはじめとする生物活性向上に有効であった2-ヒドロキシプロポキシ基の導入が、2ではhVDR結合減弱など不利に働くこと」が判明した。このことは1と活性型ビタミンD3とのhVDRへの結合様式の違いからくる結果と推察され、作用分離の可能性を秘める。最終年度の平成26年度では、14-エピ-8,9-ジヒドロ-1α,25-ジヒドロキシ-19-ノルタキステロールの合成に成功し、hVDR結合親和性をほとんど失うことを明らかにした。また最終年度では、1のhVDR結合様式を踏まえ新規化合物7,8-cis-19-ノルビタミンD3を合成し、hVDR結合親和性を評価することができた。
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[Journal Article] Synthesis and metabolic studies of 1α,2α,25-, 1α,4α,25- and 1α,4β,25-trihydroxyvitamin D32015
Author(s)
Masashi Takano, Daisuke Sawada, Kaori Yasuda, Miyu Nishikawa, Akiko Takeuchi, Ken-ichiro Takagi, Kyohei Horie, G. Satyanarayana Reddy, Tai C. Chen, Toshiyuki Sakaki, and Atsushi Kittaka
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Journal Title
J. Steroid Biochem. Mol. Biol.
Volume: 148
Pages: 34-37
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] The Vitamin D analog, MART-10, represses metastasis potential via downregulation of epithelial-mesenchymal transition in pancreatic cancer cells2014
Author(s)
Kun-Chun Chiang, Chun-Nan Yeh, Jun-Te Hsu, Yi-Yin Jan, Li-Wei Chen, Sheng-Fong Kuo, Masashi Takano, Atsushi Kittaka, Tai-C Chen, Wen-Tsung Chen, Jong-Hwei S.Pang, Ta-Sen Yeh, and Horng-Heng Juang
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Journal Title
Cancer Letters
Volume: 354
Pages: 235-244
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Chemopreventive and Chemotherapeutic Effect of Dietary Supplementation of Vitamin D on Cholangiocarcinoma in a Chemical-Induced Animal Model2014
Author(s)
Kun-Chun Chiang, Chun-Nan Yeh, Kun-Ju Lin, Li-Jen Su, Tzu-Chen Yen, Jong-Hwei S. Pang, Atsushi Kittaka, Chi-Chin Sun, Miin-Fu Chen, Yi-Yin Jan, Horng-Heng Juang, Ta-Sen Yeh, and Tai C. Chen
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 5
Pages: 3849-3861
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] ビタミンDと太陽光2014
Author(s)
橘高敦史
Organizer
近畿化粧品原料協会学術講演会
Place of Presentation
薬業年金会館、大阪
Year and Date
2014-07-22 – 2014-07-22
Invited
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[Presentation] SYNTHESIS AND BIOLOGICAL ACTIVITY OF 1α,2α,25-, 1α,4α,25- AND 1α,4β,25-TRIHYDROXYVITAMIN D3 WITH METABOLIC STUDIES2014
Author(s)
M. Takano, D. Sawada, K. Yasuda, M. Nishikawa, A. Takeuchi, K. Takagi, K. Horie, G.S. Reddy, T.C. Chen, T. Sakaki, and A. Kittaka
Organizer
17th Vitamin D Workshop
Place of Presentation
Chicago, USA
Year and Date
2014-06-17 – 2014-06-20
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