2012 Fiscal Year Research-status Report
ビスオキサゾリンリガンドの特性を利用した新規連続反応の開発
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24590026
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
加藤 恵介 東邦大学, 薬学部, 教授 (80276609)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
日下部 太一 東邦大学, 薬学部, 助教 (00600032)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | パラジウム / カルボニル化 / リガンド / カップリング / フラノン |
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| Research Abstract |
目的１: Box-Pd(II)による環化-カルボニル化-環化-カップリング反応(CCC coupling反応)の開発
(1) 反応の基質として、種々の置換基を有するプロパルギルアセテート類、プロパルギルアミド類、プロパルギルフェノール類およびプロパルギルアニリン類を合成した。(2) それぞれの反応について、(i) パラジウム触媒の種類 (ii) リガンドの検討を行う。パラジウム触媒としては、(CH3CN)2PdCl2, 酢酸パラジウム, ビストリフェニルホスフィンジクロロパラジウム, パラジウムトリフルオロアセテート等について検討した。またリガンドとしては、ホスフィン系, ビピリジン, スパルテイン, boxのような窒素原子で配位するもの、Pybox, ピンサー型のboxおよびビスイミダゾリンのような３座配位子を検討した。その結果、比較的良好な結果を与えたパラジウム触媒および配位子を用いて溶媒の検討を行い、反応条件の最適化を行った。(3) 内部アルキンを含む基質一般性を検討し、2つのフラノン環、オキサゾール環、ベンゾフラン環およびキノリン環を有するケトン類の合成法として確立することができた。
目的２：プロパルギルカルバメートの環化-カルボニル化-脱炭酸-環化反応の開発
各種ケトン類へのアセチリドの導入でプロパルギルアルコールを調製した後、カルバモイル化を行い、種々の置換基を有するプロパルギルカルバメートを合成した。[目的１]と同様の手法で反応条件の最適化を行った後、内部アルキンを含む基質一般性を検討し、5-メトキシ-3(2H)-フラノン類の合成法として確立することができた。
以上、２４年度の研究実施計画に記載した事項は、全て達成された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Boxリガンドの特性とは、boxがPd(II)の配位子となることで“Pd(II)のσ-bindingなルイス酸性を弱めると同時に、π-bindingなルイス酸性を強くする”というもので、最近申請者が見出し提唱している。 CO雰囲気下、box-Pd(II)触媒を用いプロパルギル化合物を処理すると、このboxリガンドの効果によって、従来報告されている反応経路が抑制され、新しい連続反応（（1) 環化-カルボニル化-環化-カップリング反応または(2) 環化-カルボニル化-脱炭酸-環化反応）が一挙に進行し、医薬品や天然物の構造として重要な、新規ジヘテロアリールケトン類およびスピロフラノン類が一工程で合成できることを明らかにすることを目的として研究を遂行してきた。その結果、２４年度の研究実施計画に記載した事項は、全て達成されその一部は４報の論文として公表されている。(Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 3912-3915. Org. Biomol Chem. 2012, 10, 3192-3194. Synthesis 2012, 44, 1825-1832. Molecules 2012, 17, 9220-9230.)
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| Strategy for Future Research Activity |
２４年度には計画通り、これら２種の反応が良好に進行することを明らかにできたが、２５年度以降には、さらなる基質一般性の拡大を検討し(プロパルギルオキシム類、プロパルギルジケトン類、 プロパルギルヒドラジン類)、2つのイソキサゾール環、フラン環およびピラゾール環を有するジアリールケトン類の合成法として確立する。また、２種類の基質を同時に反応させることで、異なった複素環を有する非対称ケトンを合成することを目的とし、クロスカップリング反応を検討する。さらに、これまで得られてきたケトンから、抗アレルギー薬アナログを合成し、その生理活性を連携研究者との共同研究により評価する。また、新しい連続反応(2)では、A環およびD環にスピロフラノン構造を有する新規ステロイド類を合成する。また、ステロイドC17位に関するジアステレオマーを別途合成し、2種のジアステレオマーの反応を比較することで、フラノンへの環化がSN1機構で進行していることを、さらに13COの取り込み実験などから反応機構を明らかにする。生成物の立体化学を決定するための、X-線結晶構造解析は、持田智行 神戸大学教授（研究協力者）との共同研究により遂行する。さらに、初めての不斉触媒化も検討していく。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
平成24年度に未使用額（185700円）が生じたが、これは特に研究計画が変更されたわけではなく、単に消耗品を注文するタイミングを逸してしまったためである。
平成25年度分と合わせた予算により、備品としてはインテリジェントHPLCポンプを、消耗品としては反応試薬、TLC、カラム用シリカゲル、カラム用および反応用溶媒等を購入する予定である。
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