2013 Fiscal Year Research-status Report
Ｐｄ触媒を用いる連続キラルＴＨＦ環の立体制御とその展開；ゴニオシン類の不斉全合成
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24590034
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
上西 潤一 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (50167285)
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| Keywords | 合成化学 / 薬学 / 1,3-不斉転写 / 抗がん活性 / パラジウム触媒 / アセトゲニン / 立体化学 / 不斉合成 |
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| Research Abstract |
強力な抗がん活性天然化合物の中でアセトゲニンは特異な存在であり、そのアルキル長鎖の一部が酸化された構造の多様性と構造の柔軟性から抗がん活性のメカニズムがどのように発現するのかはいまだに解明されてはいない。これらのアセトゲニン類の中でgoniocin及びその異性体であるcyclogoniodenin-Tは3つのtrans-THF 環が連続した構造を有しており、比較的その構造が固定化されているため生理活性メカニズムの研究に適している。本計画ではgoniocin及び12441;cyclogoniodenin-Tの全合成を達成し、 これらの抗がん活性を評価研究することにある。
前年度に改良された合成法によりtrans-trisTHF環中間体を500mgスケールで持ち上げ上げた。炭素骨格の合成では分子間メタセシスが効果を発揮し、触媒を１％まで減少させかつ収率を約70％台まで上げる事に成功した。次に22位の水酸基の立体化学をどのように制御し決定するかが大きな課題になった。グリ二ヤール試薬による脂肪鎖ユニットの導入はTHF環がモノ、ビス、トリスと増加することにより基質固有の立体化学による選択比は低下した。そこで、キラルリガンドを用いるNHK反応による試薬のコントロールを試みたところ、マッチングペアーによる立体制御は10倍以上の選択比を与えた。しかしミスマッチングペアーによる制御では選択性は低かった。立体構造の決定はMosher法により達成する事が出来た。今一つの問題はこれらの異性体分離である。アルキル長鎖中の一部水酸基の異性体は分離が困難であることが本合成を通じで明らかになった。異性体混合物としてのcyclogoniodenin-Tの合成が可能となったが、抗がん活性評価では、異性体比が99％以上である必要がある。現在22位水酸基のエステル化による分離が達成されつつある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
全合成に関して(R)-および(S)-グリシドールから出発しトランスTHF 環が連続した中間体の両エナンチオマーを持ち上げた。そのなかでTHF環を増やして行く合成法として１；アルケン部分のオゾン酸化によるアルデヒドへの変換、２；butenylmagnesium bromideを用いた求核付加、３；キラルな(R)-5-phenylpent-1-en-3-olとのcross-metathesis反応、４；２価Pd触媒による選択的環化のそれぞれ４段階の方法論を確立する事が出来た。そして、中間体からNHK反応およびメタセシス反応により左右両ユニットを連結する事が出来た。そしてgoniocinおよびcyclogoniodenin-Tともに全合成のルートはほぼ確立された。
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| Strategy for Future Research Activity |
最終年度は、純粋なgoniocin及びcyclogoniodenin-Tを精製し、抗がん活性試験に供し、活性を検証する。また、合成時に副生した、いくつかの誘導体も活性試験に提供し。構造と活性の相関を調べる。
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