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2014 Fiscal Year Annual Research Report

インテグリンスプライシングバリアントの機能を利用した新規抗体医薬の創出

Research Project

Project/Area Number 24590072
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

今 重之  北海道大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (90344499)

Project Period (FY) 2012-04-01 – 2015-03-31
Keywordsインテグリン / 抗体 / 自己免疫疾患 / 細胞接着 / スプライシングバリアント / 酵素阻害剤
Outline of Annual Research Achievements

申請者はヒトα9インテグリンのスプライシングバリアントSFα9を同定し、SFα9がα9インテグリンの機能調節に関与していることを明らかにしている。SFα9結合分子の解析を行った結果、薬物代謝に関わる酵素を同定することができた。当該酵素の阻害剤は既に利用可能であったことから、その酵素阻害剤によるα9インテグリン機能への影響を検討した結果、α9インテグリンを介する細胞接着を抑制できることが分かった。α9インテグリンは関節リウマチモデルや多発性硬化症EAEモデルの発症、増悪化に関与することから、得られた酵素阻害剤によるこれら自己免疫疾患モデルに与える影響を検討した結果、ほぼ完全に自己免疫疾患モデルの発症と増悪化を抑制できることが分かった。得られた酵素阻害剤は、自己免疫疾患を標的とした医薬への発展性を期待できる。
申請者はマウスα4インテグリンスプラインシングバリアントα4Bの同定にも成功している。α4B自身は、細胞内配列が野生型α4インテグリンと全く異なる変異体である。α4Bは、野生型α4インテグリンリガンドに対して細胞接着能を有さないが、野生型α4インテグリンと共発現させることでα4インテグリンリガンドに対する細胞接着を抑制できることが分かった。α4Bによるα4インテグリン機能抑制は、α4インテグリンの発現抑制によるものではないことが、新たに作製したα4インテグリンを特異的に認識するモノクローナル抗体の作製により分かった。また、α4Bの細胞内領域欠損変異体を用いることで、α4Bによるα4インテグリン機能抑制は、α4Bの細胞内シグナル伝達を介したα4インテグリン活性化抑制によるものであることを見出した。本研究からα4Bは、内在性α4インテグリン機能阻害因子であることが分かった。本研究成果はJ Biol Chem. 289:16389-16398, 2014. として論文に報告した。

Remarks

α4Bの研究成果のプレスリリース

  • Research Products

    (11 results)

All 2015 2014 Other

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Acknowledgement Compliant: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (5 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Tyk2 is a therapeutic target for psoriasis-like skin inflammation.2014

    • Author(s)
      Ishizaki M, Muromoto R, Akimoto T, Sekine Y, Kon S, Diwan M, Maeda, H, Togi S, Shimoda K, Oritani K, Matsuda T.
    • Journal Title

      Int. Immunol.

      Volume: 26 Pages: 257-267

    • DOI

      10.1093/intimm/dxt062.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Signal-Transducing Adaptor Protein-2 Controls the IgE-Mediated, Mast Cell-Mediated Anaphylactic Responses.2014

    • Author(s)
      Sekine Y, Nishida K, Yamasaki S, Muromoto R, Kon S, Kashiwakura J, Saitoh K, Togi S, Yoshimura A, Oritani K, Matsuda T.
    • Journal Title

      J Immunol.

      Volume: 192 Pages: 3488-3495

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1300886.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Signal-transducing adaptor protein-2 regulates macrophage migration into inflammatory sites during dextran sodium sulfate induced colitis.2014

    • Author(s)
      Fujita N, Oritani K, Ichii M, Yokota T, Saitoh N, Okuzaki D, Sekine Y, Kon S, Muromoto R, Saitoh K, Yoshimura A, Matsuda T, Kanakura Y.
    • Journal Title

      Eur J Immunol.

      Volume: 44 Pages: 1791-1801

    • DOI

      10.1002/eji.201344239.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The novel α4B murine α4 integrin splicing variant inhibits α4-dependent cell adhesion.2014

    • Author(s)
      Kouro H, Kon S, Matsumoto N, Miyashita T, Kakuchi A, Ashitomi D, Saito K, Nakatsuru T, Togi S, Muromoto R, Matsuda T.
    • Journal Title

      J Biol Chem.

      Volume: 289 Pages: 16389-16398

    • DOI

      10.1074/jbc.M114.553610.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] A novel cryptic binding motif, LRSKSRSFQVSDEQY, in the C-terminal fragment of MMP-3/7-cleaved osteopontin as a novel ligand for α9β1 integrin is involved in the anti-type II collagen antibody-induced arthritis.2014

    • Author(s)
      Kon S, Nakayama Y, Matsumoto N, Ito K, Kanayama M, Kimura C, Kouro H, Ashitomi D, Matsuda T, Uede T.
    • Journal Title

      PLoS One.

      Volume: 9 Pages: e116210

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0116210.

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] 新規α9インテグリンリガンドLymphotactinの同定と機能解析2015

    • Author(s)
      中鶴 拓也, 松本 尚樹, 紅露 ひとみ, 松田 正, 今 重之
    • Organizer
      日本薬学会第135年会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2015-03-25 – 2015-03-28
  • [Presentation] α4インテグリンスプライシングバリアントによるインテグリン機能調節機構の解明と創薬への発展2015

    • Author(s)
      今 重之, 紅露 ひとみ, 中鶴 拓也, 宮下 友惠, 松本 尚樹, 松田 正
    • Organizer
      日本薬学会第135年会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2015-03-25 – 2015-03-28
  • [Presentation] 新規α4インテグリンバリアントはα4インテグリンの内在性機能阻害因子である2014

    • Author(s)
      紅露ひとみ、松本尚樹、宮下友恵、中鶴拓也、今重之、松田正
    • Organizer
      第51回日本生化学会北海道支部例会
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      2014-07-18 – 2014-07-18
  • [Presentation] 新規変異型α4インテグリンの同定と機能解析2014

    • Author(s)
      宮下友惠、紅露ひとみ、松本尚樹、今重之、松田正
    • Organizer
      日本薬学会北海道支部第141回例会
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      2014-05-24 – 2014-05-24
  • [Presentation] Lymphotactinは新規α9インテグリンリガンドである2014

    • Author(s)
      中鶴拓也、松本尚樹、紅露ひとみ、今重之、松田正
    • Organizer
      日本薬学会北海道支部第141回例会
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      2014-05-24 – 2014-05-24
  • [Remarks] がん細胞転移を抑制する新たな細胞接着制御メカニズムを解明

    • URL

      http://www.hokudai.ac.jp/news/140428_pr_pharm.pdf

URL: 

Published: 2016-06-01  

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