2014 Fiscal Year Annual Research Report
インテグリンスプライシングバリアントの機能を利用した新規抗体医薬の創出
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24590072
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
今 重之 北海道大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (90344499)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | インテグリン / 抗体 / 自己免疫疾患 / 細胞接着 / スプライシングバリアント / 酵素阻害剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者はヒトα９インテグリンのスプライシングバリアントSFα９を同定し、SFα９がα９インテグリンの機能調節に関与していることを明らかにしている。SFα９結合分子の解析を行った結果、薬物代謝に関わる酵素を同定することができた。当該酵素の阻害剤は既に利用可能であったことから、その酵素阻害剤によるα９インテグリン機能への影響を検討した結果、α９インテグリンを介する細胞接着を抑制できることが分かった。α９インテグリンは関節リウマチモデルや多発性硬化症EAEモデルの発症、増悪化に関与することから、得られた酵素阻害剤によるこれら自己免疫疾患モデルに与える影響を検討した結果、ほぼ完全に自己免疫疾患モデルの発症と増悪化を抑制できることが分かった。得られた酵素阻害剤は、自己免疫疾患を標的とした医薬への発展性を期待できる。
申請者はマウスα４インテグリンスプラインシングバリアントα4Bの同定にも成功している。α4B自身は、細胞内配列が野生型α4インテグリンと全く異なる変異体である。α4Bは、野生型α4インテグリンリガンドに対して細胞接着能を有さないが、野生型α4インテグリンと共発現させることでα4インテグリンリガンドに対する細胞接着を抑制できることが分かった。α4Bによるα4インテグリン機能抑制は、α4インテグリンの発現抑制によるものではないことが、新たに作製したα4インテグリンを特異的に認識するモノクローナル抗体の作製により分かった。また、α４Bの細胞内領域欠損変異体を用いることで、α4Bによるα4インテグリン機能抑制は、α4Bの細胞内シグナル伝達を介したα4インテグリン活性化抑制によるものであることを見出した。本研究からα4Bは、内在性α４インテグリン機能阻害因子であることが分かった。本研究成果はJ Biol Chem. 289:16389-16398, 2014. として論文に報告した。
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| Remarks |
α４Bの研究成果のプレスリリース
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Research Products
(11 results)
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[Journal Article] Tyk2 is a therapeutic target for psoriasis-like skin inflammation.2014
Author(s)
Ishizaki M, Muromoto R, Akimoto T, Sekine Y, Kon S, Diwan M, Maeda, H, Togi S, Shimoda K, Oritani K, Matsuda T.
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Journal Title
Int. Immunol.
Volume: 26
Pages: 257-267
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Signal-Transducing Adaptor Protein-2 Controls the IgE-Mediated, Mast Cell-Mediated Anaphylactic Responses.2014
Author(s)
Sekine Y, Nishida K, Yamasaki S, Muromoto R, Kon S, Kashiwakura J, Saitoh K, Togi S, Yoshimura A, Oritani K, Matsuda T.
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Journal Title
J Immunol.
Volume: 192
Pages: 3488-3495
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Signal-transducing adaptor protein-2 regulates macrophage migration into inflammatory sites during dextran sodium sulfate induced colitis.2014
Author(s)
Fujita N, Oritani K, Ichii M, Yokota T, Saitoh N, Okuzaki D, Sekine Y, Kon S, Muromoto R, Saitoh K, Yoshimura A, Matsuda T, Kanakura Y.
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Journal Title
Eur J Immunol.
Volume: 44
Pages: 1791-1801
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The novel α4B murine α4 integrin splicing variant inhibits α4-dependent cell adhesion.2014
Author(s)
Kouro H, Kon S, Matsumoto N, Miyashita T, Kakuchi A, Ashitomi D, Saito K, Nakatsuru T, Togi S, Muromoto R, Matsuda T.
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Journal Title
J Biol Chem.
Volume: 289
Pages: 16389-16398
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] A novel cryptic binding motif, LRSKSRSFQVSDEQY, in the C-terminal fragment of MMP-3/7-cleaved osteopontin as a novel ligand for α9β1 integrin is involved in the anti-type II collagen antibody-induced arthritis.2014
Author(s)
Kon S, Nakayama Y, Matsumoto N, Ito K, Kanayama M, Kimura C, Kouro H, Ashitomi D, Matsuda T, Uede T.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 9
Pages: e116210
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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