2013 Fiscal Year Research-status Report
新規会合因子ＰＩ３１によるプロテアソーム機能調節因子の解明
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24590075
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
濱崎 純 東京大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (80533588)
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| Keywords | タンパク質分解 / プロテアソーム |
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| Research Abstract |
プロテアソームは真確細胞に必須のタンパク質複合体であり、近年高等動物ではプロテアソームが分子・機能的多様性を獲得し、高等動物特有の生命現象に重要な働きをしている事が明らかになり始めている。また、プロテアソーム機能の減弱により神経変性疾患など様々な病態発症の原因となる事も知られ、がん細胞においてはプロテアソームの発現が亢進していることも知られていることから、プロテアソーム機能の異常は細胞にとって極めて重要である。近年、我々はプロテアソーム機能調節因子の探索から、新規プロテアソーム会合因子としてPI31を同定した。PI31ノックダウンハエ系統を作製すると、全身におけるノックダウンで致死となり、羽や複眼におけるノックダウンで羽の形成異常や加齢依存的な個眼の色素脱落など様々な表現型を示し、発生のみならず組織の機能維持にも重要である事が明らかとなった。これら因子と機能的な関わりについて特にプロテアソーム機能に着目しつつ生化学的解析を進展中であり、哺乳類細胞なども用いて細胞生物学的解析も行なっている。PI31の生理学的意義を明らかにするためにコンディショナルノックアウトマウスの作製を行い、現在までにヘテロマウスを取得した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の準備段階におけるハエ系統についての知見を元に、様々な表現型について観察するとともに、その原因となる分子機構の詳細について徐々に解析が進み、統合的な理解が可能となりつつあることから、順調に研究が進展していると考えている。遺伝学的な解析については予想外の進展を見せている部分もある事から、研究開始当初の予想よりも新規性の高い研究となる可能性を感じており、分子機構解明のための解析をより重点的に推進する事で研究目標を達成できると予想している。また、コンディショナルノックアウトマウスの作製が比較的順調に進み本計画期間中に表現型解析に取り組むことが可能と考えられる。ハエでの解析で得られた知見をマウスでの解析に応用することで今後より研究が進展するものと思われる。
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| Strategy for Future Research Activity |
遺伝学的解析による遺伝学的相互作用因子の探索を今後も進め、既に見出している経路の妥当性を検討するとともに、さらなる新規経路とのクロストークの発見を目指す。生化学的解析および分生生物学的解析を並行して行ない、プロテアソーム及びPI31の機能解析と表現型を結びつける分子機構の解明を重点的に行なう。様々な表現型について解析を行なうため、多様なアプローチで柔軟に研究を行い、統合的な理解を進めるように研究の焦点を明確にする。PI31コンディショナルノックアウトマウスの解析を行い、ハエでの解析から重篤な表現型を示すことが予想されるが、全身でのノックアウトは致死となるか、発生異常をきたすかについて解析をする。その後、特定の器官におけるノックアウトマウスの作製により、プロテアソーム機能への影響や病態発症機構への関与について生化学的に解析を行う。
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