2014 Fiscal Year Annual Research Report
ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達における残された課題への挑戦と創薬への試み
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24590091
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
笠原 忠 慶應義塾大学, 薬学部, 名誉教授 (60049096)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
多胡 めぐみ 慶應義塾大学, 薬学部, 准教授 (30445192)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | JAK2シグナル解析 / 骨髄増殖性腫瘍 / V617F変異体 / STAT5の活性化 / c-Mycシグナル / ODC阻害剤 / MPN治療薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
JAK2は、IL-3/Epoなどサイトカインシグナル分子として重要である。我々は、骨髄増殖性腫瘍（MPN）患者にみられるJH2領域V617F変異体発現細胞が異常増殖や腫瘍形成に至ることを明らかにしたが、その機序は必ずしも明らかでなかった。本研究では、（1）JAK2の活性化にはSTAT5のリクルートが必要であり、とくにEpoRのY343のリン酸化が必要であることを示した。（2）JAK2V617変異体発現細胞では、PI3-kinase/Aktの構成的な活性化が起きており、Aktは転写因子CREBをリン酸化してBcl-XLの発現し、またGSK-3βを不活化することで、proapoptoticタンパクMcl-1の分解を抑制し、アポトーシス経路を抑制することを明らかにした。（3）STAT5下流シグナルでは、c-Mycを介したODCの活性化やAurkaの活性化、ならびにFANCCの活性化の関与を見いだした。とくに、c-Myc からのODC経路は重要であり、ODC阻害剤であるDFMOにより、in vivoでのJAK2V617による腫瘍形成が著明に抑制された。（4）JAK2V617F細胞ではCDDPやMMCのようなDNA架橋性抗がん剤に対して抵抗性がみられる。この際、STAT5活性化によりFanconi anemia (FA) 構成タンパクFANCCの発現が亢進していて、核内でのFANCD2のモノユビキチン化とこれによるFoci形成が認められた。これがCDDPやMMC に対する薬剤抵抗性の一因と考えられた。(5) JAK2V617F細胞の増殖抑制やアポトーシス誘導活性を指標として、フラーレン誘導体であるピロリジニウム型フラーレンがin vivoでの造腫瘍性を抑制することを明らかにした。すなわち、フラーレン誘導体がMPNの治療薬になる可能性を示した。
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Research Products
(8 results)
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[Journal Article] NLRP3 Protein Deficiency Exacerbates Hyperoxia-induced Lethality through Stat3 Protein Signaling Independent of Interleukin-1β.2015
Author(s)
Mizushina Y, Shirasuna K, Usui F, Karasawa T, Kawashima A, Kimura H, Kobayashi M, Komada T, Inoue Y, Mato N, Yamasawa H, Latz E, Iwakura Y, Kasahara T, Bando M, Sugiyama Y, Takahashi M.
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Journal Title
J Biol Chem.
Volume: 290
Pages: 5065-5077
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Dietary deprivation of each essential amino acid induces differential systemic adaptive responses in mice.2014
Author(s)
Kamata S, Yamamoto J, Kamijo K, Ochiai T, Morita T, Yoshitomi Y, Hagiya Y, Kubota M, Ohkubo R, Kawaguchi M, Himi T, Kasahara T, Ishii I.
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Journal Title
Mol Nutr Food Res.
Volume: 58
Pages: 1309-1321
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] 各必須アミノ酸欠失餌により異なるマウスの全身性適応応答2014
Author(s)
鎌田 祥太郎, 山本 隼也, 上條 健太, 落合 崇人, 森田 珠子, 吉冨 友里香, 萩谷 至史, 久保田 将史, 大久保 里佳, 笠原 忠, 石井 功
Organizer
第87回日本生化学会大会
Place of Presentation
京都市
Year and Date
2014-10-18 – 2014-10-18
