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2014 Fiscal Year Annual Research Report

自己免疫疾患の炎症病態形成・維持に関わる細胞間相互作用の研究

Research Project

Project/Area Number 24590108
Research InstitutionNational Center of Neurology and Psychiatry

Principal Investigator

大木 伸司  独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第六部, 室長 (50260328)

Project Period (FY) 2012-04-01 – 2015-03-31
Keywords多発性硬化症 / 自己免疫疾患 / 実験的自己免疫性脳脊髄炎 / Th17細胞 / インターロイキン17 / 慢性炎症
Outline of Annual Research Achievements

中枢神経系の自己免疫疾患である多発性硬化症(MS)の病態形成機序の解明と、これに基づく新規治療法開発のための基礎研究を進めている。再発寛解型MS患者の網羅的遺伝子発現解析により見いだしたオーファン核内受容体NR4A2の欠損マウスを作製し、MSの動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)病態の形成に関わる病原性Th17細胞の機能解析を行った。CD4+T細胞特異的NR4A2欠損(NR4A2cKO)マウスのEAEでは、Th17細胞機能が顕著に抑制され、初期のEAE病態が有意に軽症化する一方、EAE誘導後期に急激な病態形成が認められたことから、MOGペプチド誘導性のC57BL/6マウスの単相性EAEには、NR4A2依存性の初期病態とNR4A2非依存性の後期病態の異なる2相が併存することが示された。NR4A2cKOの後期EAE発症時に中枢神経系に浸潤した細胞群を分離し、GeneChipを用いた網羅的遺伝子発現解析を行った結果、Th17細胞とは全く異なるユニークなT細胞サブセットと、同サブセットが選択的に発現するマーカー遺伝子の同定に成功した。このマーカー遺伝子に対するsiRNAをNR4A2cKOにin vivo投与したところ、後期EAE病態が有意に軽症化したことから、このマーカー遺伝子が後期EAE病態の治療標的であることが示された。後期EAEを発症したNR4A2cKOマウスの中枢神経系より分離したヘルパーT細胞を移入することにより、EAE発症前のNR4A2cKOに急性のEAEを誘導することができた。一方、ナイーブC57BL/6マウスにはEAEが誘導できないことから、EAE発症前のNR4A2cKOでは、炎症性細胞の浸潤をともなう持続的な炎症環境の維持が、後期EAE発症の必要条件であること、およびこのサブセットが後期EAEの病態に関わる病原性T細胞である可能性が示された。

  • Research Products

    (6 results)

All 2015 2014

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (2 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results)

  • [Journal Article] Towards understanding the role of orphan nuclear receptor NR4A2 in Th17 cell- mediated CNS autoimmunity: An experimental approach employing an animal model of multiple sclerosis.2014

    • Author(s)
      Shinji Oki
    • Journal Title

      Clin. Exp. Neuroimmunol.

      Volume: 5 Pages: 137-148

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 多発性硬化症の動物モデル; 横断的アプローチによる病態解明と治療標的の探索2014

    • Author(s)
      大木 伸司、山村 隆
    • Journal Title

      日本臨床

      Volume: 72 Pages: 1935-1940

  • [Presentation] NR4A2 controls pathogenic 'switched' Th17 cells in the CNS during autoimmune inflammation2014

    • Author(s)
      Raveney B., S. Oki, T. Yamamura
    • Organizer
      第43回 日本免疫学会総会・学術集会
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館、京都
    • Year and Date
      2014-12-10 – 2014-12-12
  • [Presentation] NR4A2 modulation during autoimmune inflammation of the central nervous system reduces pathogenic T cell responses and ameliorates clinical disease2014

    • Author(s)
      Raveney B., S. Oki, T. Yamamura
    • Organizer
      The 12th International Congress of Neuroimmunology
    • Place of Presentation
      Rheingoldhalle, Mainz, Germany
    • Year and Date
      2014-11-11 – 2014-11-14
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 進行型免疫性脱髄疾患治療剤2015

    • Inventor(s)
      大木 伸司、山村 隆
    • Industrial Property Rights Holder
      独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2015-6142
    • Filing Date
      2015-01-15
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 進行型免疫性脱髄疾患治療剤2014

    • Inventor(s)
      大木 伸司、北條 浩彦、山村 隆
    • Industrial Property Rights Holder
      独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2014-135630
    • Filing Date
      2014-07-01

URL: 

Published: 2016-06-01  

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