2014 Fiscal Year Annual Research Report
自己免疫疾患の炎症病態形成・維持に関わる細胞間相互作用の研究
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24590108
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
大木 伸司 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第六部, 室長 (50260328)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 多発性硬化症 / 自己免疫疾患 / 実験的自己免疫性脳脊髄炎 / Th17細胞 / インターロイキン17 / 慢性炎症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
中枢神経系の自己免疫疾患である多発性硬化症（MS）の病態形成機序の解明と、これに基づく新規治療法開発のための基礎研究を進めている。再発寛解型MS患者の網羅的遺伝子発現解析により見いだしたオーファン核内受容体NR4A2の欠損マウスを作製し、MSの動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）病態の形成に関わる病原性Th17細胞の機能解析を行った。CD4+T細胞特異的NR4A2欠損（NR4A2cKO）マウスのEAEでは、Th17細胞機能が顕著に抑制され、初期のEAE病態が有意に軽症化する一方、EAE誘導後期に急激な病態形成が認められたことから、MOGペプチド誘導性のC57BL/6マウスの単相性EAEには、NR4A2依存性の初期病態とNR4A2非依存性の後期病態の異なる２相が併存することが示された。NR4A2cKOの後期EAE発症時に中枢神経系に浸潤した細胞群を分離し、GeneChipを用いた網羅的遺伝子発現解析を行った結果、Th17細胞とは全く異なるユニークなT細胞サブセットと、同サブセットが選択的に発現するマーカー遺伝子の同定に成功した。このマーカー遺伝子に対するsiRNAをNR4A2cKOにin vivo投与したところ、後期EAE病態が有意に軽症化したことから、このマーカー遺伝子が後期EAE病態の治療標的であることが示された。後期EAEを発症したNR4A2cKOマウスの中枢神経系より分離したヘルパーT細胞を移入することにより、EAE発症前のNR4A2cKOに急性のEAEを誘導することができた。一方、ナイーブC57BL/6マウスにはEAEが誘導できないことから、EAE発症前のNR4A2cKOでは、炎症性細胞の浸潤をともなう持続的な炎症環境の維持が、後期EAE発症の必要条件であること、およびこのサブセットが後期EAEの病態に関わる病原性T細胞である可能性が示された。
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Research Products
(6 results)
