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2012 Fiscal Year Research-status Report

土壌微生物「細胞性粘菌」由来の薬理活性物質DIFの研究

Research Project

Project/Area Number 24590110
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Research InstitutionGunma University

Principal Investigator

久保原 禅  群馬大学, 生体調節研究所, 准教授 (00221937)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 小島 至  群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (60143492)
大島 吉輝  東北大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (00111302)
Project Period (FY) 2012-04-01 – 2015-03-31
Keywords細胞性粘菌 / DIF / がん / 糖尿病 / 免疫 / トリパノソーマ
Research Abstract

細胞性粘菌Dictyostelium discoideum(以後「粘菌」)は、単純な生活環を有する土壌微生物で、発生過程の最後に胞子と柄からなる子実体を形成する。DIF-1は、粘菌の柄細胞分化誘導因子として同定された物質だが、我々はDIF-1とその誘導体が複数の薬理活性を有することを発見し、DIFをリード化合物とした抗がん剤、糖尿病治療薬などの開発を進めている。平成24年度の本研究において、以下を実施した。
1.がん細胞におけるDIFの作用機序については、断片的な解析が行われてきたが、DIFの細胞内での挙動は不明であった。そこで、我々は、蛍光発色体BODIPYを結合したDIF誘導体「BODIPY-DIF-3」を合成し、その生物活性と細胞内局在を解析した。その結果、BODIPY-DIF-3は、他のDIF誘導体と同様にHeLa細胞の増殖を強力に阻害すること、また、ミトコンドリアに局在し、ミトコンドリア機能を阻害すること等を見出した。
2.マウス骨肉腫細胞LM8は、リゾフォスファチヂン酸(LPA)に対する遊走能を有しているため、ボイデンチャンバーなどを利用してin vitro遊走(浸潤・転移)実験が可能である。この系を利用して、LPAによるLM8細胞の遊走を阻害するDIF誘導体のスクリーニングを行った結果、いくつかのDIF誘導体がLM8細胞の遊走を強力に阻害することを見出した。
3.Trypanosoma cruziは、南米シャーガス病を引き起こす寄生性原虫である。我々は、簡便なin vitro培養系を利用して、T. cruziのホストへの感染とホスト内での増殖に対するDIF誘導体の効果を検討した。その結果、いくつかのDIF誘導体がそれらT. cruzi活性を強力に阻害することを見出した。さらに、ある種のDIF誘導体がマウス血液中のT. cruzi数を有意に減少させることも見出した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

この1年間で、DIF誘導体の有するいくつかの薬理作用について、予定通りの解析を行うことができた。即ち、いくつかの有望なDIF誘導体を提示すること、並びに、それらの作用機序解析も進めることができた。

Strategy for Future Research Activity

今後も以下を継続する。
1.各種DIF誘導体は、複数の薬理活性(抗腫瘍活性、糖代謝促進活性、免疫制御活性、抗トリパノソーマ活性など)を有するが、側鎖修飾によって、それぞれの薬理活性を相当程度に分離できる。そこで、それぞれの薬理作用について、in vitro細胞培養系を利用して、DIFの作用機序の解析を進める。
2.これまでの成果を参考に、より有効なDIF誘導体をデザイン・合成し、in vitroでの薬効を検討する。
3.各種モデル動物を用いて、DIF誘導体の薬効と毒性を検討する。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

該当なし

  • Research Products

    (8 results)

All 2013 2012 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (2 results) (of which Invited: 2 results) Book (1 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Derivatives of Dictyostelium discoideum differentiation-inducing factor-3 suppress the activities of Trypanosoma cruzi in vitro and in vivo2013

    • Author(s)
      Nakajima-Shimada J, Hatabu T, Hosoi Y, Onizuka Y, Kikuchi H, Oshima Y, & Kubohara Y
    • Journal Title

      Biochemical Pharmacology

      Volume: 印刷中 Pages: 印刷中

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Manganese promotes phorbol ester–induced interleukin-2 production via AP-1 activation in Jurkat T-cells2012

    • Author(s)
      Tanaka S, Masuda Y, Honma C, Hosaka K, Takahashi K, & Kubohara Y
    • Journal Title

      Toxicology Letters

      Volume: 211 Pages: 312-318

    • DOI

      10.1016/j.toxlet.2012.04.015

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Isolation, Synthesis and Biological Activity of Biphenyl and m-Terphenyl-Type Compounds from Dictyostelium Cellular Slime Molds2012

    • Author(s)
      Kikuchi H, Matsuo Y, Katou Y, Kubohara Y, & Oshima Y
    • Journal Title

      Tetrahedron

      Volume: 68 Pages: 8884-8889

    • DOI

      10.1016/j.tet.2012.08.041

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] HeLa細胞におけるDIF蛍光体の局在と機能

    • Author(s)
      久保原禅、菊地晴久、松尾祐介、大島吉輝、本間好
    • Organizer
      日本細胞性粘菌学会第2回例会
    • Place of Presentation
      東京大学
    • Invited
  • [Presentation] 細胞性粘菌由来の薬理活性物質によるインターロイキン-2(IL-2)発現制御

    • Author(s)
      高橋克典,村上正巳,菊池晴久,大島吉輝,久保原禅
    • Organizer
      第59回日本臨床検査医学学術集会
    • Place of Presentation
      京都国際会館
    • Invited
  • [Book] 細胞性粘菌(研究の新展開)~モデル生物、創薬資源、バイオ~2012

    • Author(s)
      阿部知顕、前田靖男(編著)、久保原禅 他(著)
    • Total Pages
      552
    • Publisher
      アイピーシー社
  • [Remarks] 群馬大学生体調節研究所遺伝子情報分野

    • URL

      http://www.imcr.gunma-u.ac.jp/lab/molgen/

  • [Patent(Industrial Property Rights)] ジクチオピロン誘導体又はジヒドロジクチオピロン誘導体を有効成分とするオステオポンチン産生阻害剤2013

    • Inventor(s)
      菊地晴久、大島吉輝、服部俊夫、久保原禅、他
    • Industrial Property Rights Holder
      群馬大学、東北大学、扶桑薬品工業株式会社
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2013-046197
    • Filing Date
      2013-03-08

URL: 

Published: 2014-07-24  

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