2012 Fiscal Year Research-status Report
低分子量生体内機能分子による脳神経保護作用メカニズムの解明
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24590111
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
久米 利明 京都大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (10303843)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 薬理学 / 低分子量生体内機能分子 / セロフェンド酸 |
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| Research Abstract |
1) Abによる神経毒性発現機序ならびに神経新生への作用の検討
Ab42の22位のグルタミン酸残基をプロリン残基に置換することによりターン構造をとりやすくした変異体であるE22P-Ab42を合成し、Wt-Ab42との比較検討を行った。E22P-Ab42は濃度依存的かつ時間依存的に神経毒性を誘発し、その作用はWt-Ab42と比較して顕著に強いものであった。以上の結果より、Ab42誘発神経毒性には毒性コンホマーの形成が重要であることが示される。 Abによるニューロン新生への作用の詳細なメカニズムは完全に明らかとなってはいない。そこで、Abによるニューロン新生に対する作用をそのメカニズム解明を目的として検討を行った。Abにより、増殖している神経幹細胞数は増加したが、幼若ニューロン数および新生ニューロン数は減少した。Abは一過性のミクログリアの活性化を引き起こした。以上の結果より、Abは、ミクログリアの活性化を介し神経幹細胞の増殖を亢進するが、ニューロンへの分化を抑制することで、ニューロン新生を抑制することが示唆された。
2) ニコチン性アセチルコリンの神経保護メカニズムの解析
アストロサイトにおけるα７ニコチン受容体の機能について細胞内カルシウム濃度変化について検討したところ、ニコチン投与により細胞内カルシウム濃度上昇が観察された。しかし、アストロサイトにおける細胞内カルシウム濃度上昇の程度は小さく、かつゆっくりとしたものであり、ニューロンで観察されるものとは異なっていた。また、ニューロンで見られたニコチン受容体のアップレギュレーションについてアストロサイトにおいて検討を行ったところ、アストロサイトにおいてはニコチンにより４日間処置してもアップレギュレーションは引き起こされなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
セロフェンド酸の神経保護作用機序の解明においては、Aβ毒性発現への抑制作用を検討する予定であったが、毒性発現機序の解析および神経新生への作用解析に時間がかかったため、現状では研究が進められていない。しかし、ニコチン性アセチルコリンの保護メカニズムに関して、グリア細胞での検討は予定通り進められた。本年度の遅れを来年度以降取り戻すように更なる検討を進める。
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| Strategy for Future Research Activity |
上述のとおり、少し研究計画よりも進行が遅れているのでより効率的に研究を進め、次年度中には予定通り進める予定である。特に、セロフェンド酸の定量法の確立ならびに結合タンパク質の同定には注力し、研究を遂行する予定である。さらに、神経突起伸長作用を有する化合物について検討をすすめる。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
該当なし
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Research Products
(15 results)
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[Journal Article] Glucocorticoids Decrease Astrocyte Numbers by Reducing Glucocorticoid Receptor Expression In Vitro and In Vivo.2012
Author(s)
Unemura, K., Kume, T., Kondo, M., Maeda, Y., Izumi, Y., and Akaike, A.
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Journal Title
J Pharmacol Sci.
Volume: 119
Pages: 30-39
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Isolation, identification, and biological evaluation of Nrf2-ARE activator from the leaves of green perilla (Perilla frutescens var. crispa f. viridis).2012
Author(s)
Izumi, Y., Matsumura, A., Wakita, S., Akagi, K., Fukuda, H., Kume, T., Irie, K., Takada-Takatori, Y., Sugimoto, H., Hashimoto, T., and Akaike, A.
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Journal Title
Free Radic Biol Med.
Volume: 53
Pages: 669-679
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Glycogen synthase kinase-3β activation mediates rotenone-induced cytotoxicity with the involvement of microtubule destabilization.2012
Author(s)
Hongo, H., Kihara, T., Kume, T., Izumi, Y., Niidome, T., Sugimoto, H., and Akaike, A.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun.
Volume: 426
Pages: 94-99
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] In Vivo Brain Oxidative Stress Model Induced by Microinjection of Sodium Nitroprusside in Mice.2012
Author(s)
Nazari, QA., Mizuno, K., Kume, T., Takada-Takatori, Y., Izumi, Y., and Akaike, A.
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Journal Title
J Pharmacol Sci.
Volume: 120
Pages: 105-111
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Toxicity in Rat Primary Neurons through the Cellular Oxidative Stress Induced by the Turn Formation at Positions 22 and 23 of Aβ42.2012
Author(s)
Izuo, N., Kume, T., Sato, M., Murakami, K., Irie, K., Izumi, Y., Akaike, A.
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Journal Title
ACS Chem Neurosci.
Volume: 3
Pages: 674-681
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] v-1によるアクチン重合促進を介したMAL/SRF依存的なチロシン水酸化酵素の 新規発現制御機構2013
Author(s)
川畑伊知郎,大宅史織,来延新,森田淳一,田測明子,津田正明,一瀬宏, 加藤茂樹,小林和人,泉安彦,久米利明,赤池昭紀,富岡佳久,山国徹
Organizer
日本薬学会第133年会
Place of Presentation
パシフィコ横浜（神奈川県）
Year and Date
20130327-20130330
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[Presentation] Live imaging of cerebrovascular dysfunction under hypoxic condition in zebrafish.2012
Author(s)
Sawahata, M., Kume, T., Taguchi, K., Iida, A., Sehara-Fujisawa, A., Izumi, Y. and Akaike, A.
Organizer
18th Japanese Medaka and Zebrafish Meeting, Kyoto, Japan.
Place of Presentation
芝蘭会館（京都府）
Year and Date
20120922-20120923
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