ＴＲＰＭ２チャネル欠損マウスにおける固形癌の成長抑制とその機構

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24590124
• Research Institution: Yokohama College of Pharmacy
• Principal Investigator: 清水 俊一 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (60196516)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石井 正和 昭和大学, 薬学部, 准教授 (30307061) ; 根来 孝治 昭和大学, 薬学部, 講師 (70218270)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: TRPM2 チャネル / 腫瘍 / 血管新生 / サイトカイン / 活性酸素 / マクロファージ

Outline of Annual Research Achievements

Transient receptor potential melastatin 2 (TRPM2)は、酸化ストレスにより活性化され細胞内にCa2+を流入させる陽イオンチャネルである。TRPM2チャネルは、単球やマクロファージに発現が高く、このチャネルの活性化はサイトカイン分泌を促進することが明らかとなっている。本研究は、悪性腫瘍の成長におけるTRPM2チャネルの関与を明らかにすることを目的とした。TRPM2 欠損(KO)マウスと野生型(WT)マウスに、マウス肺癌細胞 (LLC細胞)を移植し、腫瘍形成を比較検討したところ、KOマウスで腫瘍形成の抑制が認められた。腫瘍の成長には、血管新生や腫瘍に集積する腫瘍関連マクロファージ(TAM)が促進的に関与することが知られている。腫瘍内の血管新生及びTAM数は、いずれもKOマウスで減少していた。また、血管新生促進因子であるVEGF及びEGFの腫瘍内含量もKOマウスで減少していた。次に、KOマウスで腫瘍形成が抑制される機構について検討を進めた。まず、TRPM2発現を調べたところ、LLC細胞では認められず、TAMに発現が認められた。そこで、TAMを過酸化水素刺激したところ、TRPM2活性化が認められた。しかしながら、TAMを過酸化水素刺激しサイトカイン分泌を測定したところ、TAMの生存率が低下し、MIP-2、MCP-1、VEGFの基礎分泌がいずれも過酸化水素の添加濃度に依存して抑制された。以上の結果より、TRPM2が腫瘍の成長に促進的に関わっており、TRPM2を阻害すれば腫瘍の成長を抑制できる可能性が示された。本研究では詳細な機構を明らかにすることはできなかったが、腫瘍形成に促進的に働くTAMの集積がKOマウスで低下していたことから、単球からTAMへの分化あるいは腫瘍への集積過程にTRPM2が促進的に関与していると推察される。