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2013 Fiscal Year Research-status Report

中枢神経細胞再生システム機能における内在性活性酸素シグナル分子の関与に関する研究

Research Project

Project/Area Number 24590130
Research InstitutionSetsunan University

Principal Investigator

米山 雅紀  摂南大学, 薬学部, 講師 (00411710)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 倉本 展行  摂南大学, 薬学部, 准教授 (60324092)
Keywordsニューロン新生 / 活性酸素シグナル / 一酸化窒素 / NADPHオキシダーゼ / ニューロン障害 / 海馬歯状回
Research Abstract

成体哺乳動物中枢神経系において、ニューロン障害後にニューロン新生が促進されることは周知の事実である。有機スズ化合物であるトリメチルスズ(TMT)により作成した海馬歯状回ニューロン障害・再生モデル動物において、歯状回ニューロン障害に伴い同部位では活性酸素種の1つである一酸化窒素(NO)の増加が認められる。すなわち、そこに存在する神経系幹・前駆細胞に対してNOを始めする各種活性酸素シグナル入力あるいは付加タンパク質が機能的に関与する可能性は十分に考えられる。本研究ではニューロン変性後のニューロン新生過程での活性酸素の新規生理的役割を明らかにするために、海馬歯状回ニューロン障害後のニューロン新生制御メカニズムにおける活性酸素シグナル入力とその関連分子の影響について解析した。
海馬歯状回ニューロン障害・再生モデル動物の歯状回から、インビトロ条件下で神経系幹・前駆細胞を培養した。得られた歯状回由来神経系幹・前駆細胞に対して、Apocynin(NADPHオキシダーゼ阻害薬)、L-NAME(NO合成阻害薬)およびNOC18(NOジェネレーター)活性酸素シグナル入力の影響について解析した。
神経系幹・前駆細胞は培養条件下において活発な増殖能を示す。ApocyninおよびL-NAMEは培養神経系幹・前駆細胞の増殖を著明に減少させた。さらに、NOC18は培養神経系幹・前駆細胞の増殖を有意に増加させた。
以上のことから、ニューロン障害後のニューロン新生メカニズムの一部に活性酸素シグナルとしてNOおよびNADPHオキシダーゼによる神経系幹・前駆細胞の制御メカニズムが存在する可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

有機スズ化合物であるトリメチルスズ(TMT)により作成した海馬歯状回障害・再生モデル動物の海馬歯状回から得られた細胞は培養条件下において活発な増殖能を示し、神経系幹・前駆細胞のマーカータンパク質であるnestinに陽性であったことから、本研究において本モデル動物から効率よく神経系幹・前駆細胞を培養することが可能となった。ApocyninおよびL-NAMEは、ニューロン障害・再生モデル動物海馬歯状回由来培養神経系幹・前駆細胞の増殖を抑制することが明らかとなった。また、NOC18は培養神経系幹・前駆細胞の増殖を促進することが明らかとなった。すなわち、ニューロン障害後のニューロン再生過程での神経系幹・前駆細胞の制御において、一酸化窒素(NO)およびNADPHオキシダーゼが重要なシグナル分子の1つである可能性が示唆された。
さらに、NO等の活性酸素種およびNADPHオキシダーゼをターゲットとしたニューロン新生促進薬をスクリーニングおよび開発できる可能性も見出された。
また、本研究に関連して学術論文3報および学会発表17回を報告出来たことは特筆に値する。

Strategy for Future Research Activity

中枢神経変性疾患の治療に向けてニューロン障害後に発生した活性酸素種による新規生理的役割の観点からそのニューロン再生過程における内在性神経系幹・前駆細胞に着目して、海馬歯状回ニューロン障害・再生モデル動物を用いて、神経系幹・前駆細胞に対する活性酸素種の役割と詳細な細胞内シグナル伝達メカニズムの解析および最終的に再生過程に重要な因子の同定を試みる。また、関連分子である活性酸素種とそのシグナル伝達に続く機能的タンパク質の酸化修飾との関連性を明らかにすることで本研究の推進を図る。また、ニューロン変性後のニューロン再生をターゲットとしたニューロン新生促進薬の探索と本研究が発展する可能性を追求する。

  • Research Products

    (22 results)

All 2014 2013 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (17 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Lithium promotes neuronal repair and ameliorates depression-like behavior following trimethyltin-induced neuronal loss in the dentate gyrus2014

    • Author(s)
      Masanori Yoneyama, Tatsuo Shiba, Shigeru Haebe, Kasumi Umeda, Taro Yamaguchi, Kiyokazu Ogita
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 4 Pages: e87953

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0087953. eCollection

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Beneficial In Vivo Effect of Aripiprazole on Neuronal Regeneration Following Neuronal Loss in the Dentate Gyrus: Evaluation Using a Mouse Model of Trimethyltin-Induced Neuronal Loss/Self-Repair in the Dentate Gyrus2014

    • Author(s)
      Masanori Yoneyama, Shigeru Haebe, Noriko Kawamoto, Tatsuo Shiba, Taro Yamaguchi, Maho Kikuta, Makoto Shuto Kiyokazu Ogita
    • Journal Title

      Journal of Pharmacological Sciences

      Volume: 124 Pages: 99-111

    • DOI

      10.1254/jphs.13201FP

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 神経系再構築とミクログリア ニューロン変性後に活性化するニューロン新生シグナル―ミクログリアの関与―2013

    • Author(s)
      米山雅紀、荻田喜代一
    • Journal Title

      日本薬理学雑誌

      Volume: 142 Pages: 17-21

  • [Presentation] 成体マウス側脳室下帯由来神経系幹・前駆細胞の増殖・分化におけるルテニウムレッド感受性チャネルの関与の可能性2014

    • Author(s)
      芝達雄、米山雅紀、荻田喜代一
    • Organizer
      日本薬学会第134年会
    • Place of Presentation
      熊本
    • Year and Date
      20140327-20140330
  • [Presentation] 音響外傷性聴覚障害におけるNa+/Ca2+-exchangerの関与2014

    • Author(s)
      山口太郎、米山雅紀、吾郷由希夫、松田敏夫、馬場明道、荻田喜代一
    • Organizer
      日本薬学会第134年会
    • Place of Presentation
      熊本
    • Year and Date
      20140327-20140330
  • [Presentation] 炭酸リチウムによる成体マウス側脳室下帯由来神経系前駆細胞の増殖促進作用におけるオートファジーシグナルの関与の可能性2014

    • Author(s)
      芝達雄、米山雅紀、古賀正人、荻田喜代一
    • Organizer
      第87回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      20140319-20140321
  • [Presentation] 音響外傷性難聴に対するNa+/Ca2+-exchanger 1阻害剤の効果2014

    • Author(s)
      荻田喜代一、山口太郎、米山雅紀、松田敏夫、馬場明道
    • Organizer
      第87回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      20140319-20140321
  • [Presentation] Slc26a4-/-マウスの内耳におけるアクアポリンの発現変動2014

    • Author(s)
      山口太郎、十名洋介、山本典生、中川隆之、伊藤壽一、米山雅紀、荻田喜代一
    • Organizer
      第87回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      20140319-20140321
  • [Presentation] ルテニウムレッド感受性チャネルによる成体マウス側脳室下帯由来神経系幹・前駆細胞の増殖・分化の調節2013

    • Author(s)
      芝達雄、米山雅紀、荻田喜代一
    • Organizer
      第124回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      20131101-20131101
  • [Presentation] リチウムによる成体マウス側脳室下帯由来神経系幹・前駆細胞の増殖の促進におけるオートファジーシグナルの関与2013

    • Author(s)
      芝達雄、米山雅紀、古賀正人、荻田喜代一
    • Organizer
      第43回日本神経精神薬理学会年会
    • Place of Presentation
      沖縄
    • Year and Date
      20131024-20131026
  • [Presentation] 内リンパ水腫モデルslc26a4-/-マウスにおける内耳アクアポリンの発現増加2013

    • Author(s)
      山口太郎、十名洋介、山本典生、中川隆之、伊藤壽一、米山雅紀、荻田喜代一
    • Organizer
      第63回日本薬学会近畿支部会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      20131012-20131012
  • [Presentation] ダビガトラン投与時の活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)過度延長に関する危険因子の検討2013

    • Author(s)
      田中雅幸,西山徳人,藤井良平,打谷和記,米山雅紀,荻田喜代一,妹尾健,廣田育彦
    • Organizer
      第23回日本医療薬学会年会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      20130921-20130922
  • [Presentation] 成体マウス側脳室下帯由来神経系幹・前駆細胞の増殖および分化に対する細胞膜カルシウムチャネルの役割2013

    • Author(s)
      芝達雄、米山雅紀、荻田喜代一
    • Organizer
      生体機能と創薬シンポジウム2013
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      20130829-20130830
  • [Presentation] 糖尿病の既往は音響曝露による内耳障害を増悪させる2013

    • Author(s)
      山口太郎、米山雅紀、荻田喜代一
    • Organizer
      生体機能と創薬シンポジウム2013
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      20130829-20130830
  • [Presentation] リチウムによる成体マウス側脳室下帯由来神経系前駆細胞の増殖促進におけるオートファジー機構の関与2013

    • Author(s)
      古賀正人、芝達雄、米山雅紀、荻田喜代一
    • Organizer
      生体機能と創薬シンポジウム2013
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      20130829-20130830
  • [Presentation] 海馬歯状回変性後の神経系再構築に対するアリピプラゾールの効果2013

    • Author(s)
      菊田真穂、長谷部茂、川本倫子、米山雅紀、荻田喜代一
    • Organizer
      第123回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      20130712-20130712
  • [Presentation] 酸化ストレス誘発性内耳外側壁ギャップ結合の破綻へのカルパインの関与2013

    • Author(s)
      山口太郎、米山雅紀、荻田喜代一
    • Organizer
      第123回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      20130712-20130712
  • [Presentation] Involvement of calpain in dysfunction of gap junction in the cochlear spiral ligament fibrocytes following oxidative stress2013

    • Author(s)
      Taro Yamaguchi, Masanori Yoneyama, Kiyokazu Ogita
    • Organizer
      Neuro2013
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      20130620-20130623
  • [Presentation] Lithium promotes neuronal regeneration following neuronal degeneration in the hippocampal dentate gyrus2013

    • Author(s)
      16. Masanori Yoneyama, Kasumi Umeda, Shigeru Hasebe, Kiyokazu Ogita
    • Organizer
      Neuro2013
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      20130620-20130623
  • [Presentation] Possible involvement of nitric oxide in promotion of neurogenesis following neuronal degeneration in the hippocampal dentate gyrus of adult mice2013

    • Author(s)
      Masanori Yoneyama, Shigeru Hasebe, Kiyokazu Ogita
    • Organizer
      24th Biennial Meeting of the ISN-ASN
    • Place of Presentation
      Cancun, Mexico
    • Year and Date
      20130420-20130424
  • [Remarks] 摂南大学薬学部薬理学研究室

    • URL

      http://www.setsunan.ac.jp/~p-yakuri/

  • [Remarks] 摂南大学

    • URL

      http://www.setsunan.ac.jp/kenkyu/shien/adoption/

URL: 

Published: 2015-05-28  

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