• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2013 Fiscal Year Research-status Report

神経再生治療の実現に向けたコンドロイチン硫酸による神経突起伸長制御機構の解明

Research Project

Project/Area Number 24590132
Research InstitutionKobe Pharmaceutical University

Principal Investigator

三上 雅久  神戸薬科大学, 薬学部, 講師 (20330425)

Keywordsコンドロイチン硫酸 / グリコサミノグリカン / 神経突起伸長 / 糖鎖 / 発現制御 / 受容体 / 細胞内シグナル伝達 / 酵素
Research Abstract

コンドロイチン硫酸(CS)は、中枢神経系の細胞外マトリックスを構成する主要な硫酸化多糖である。CSは、障害を受けた成体脳において軸索再生を阻害する分子として振る舞う一方、神経突起伸長を促進する分子としての一面も併せもつ。このような一見矛盾した働きは、CSの硫酸化構造の違いに起因すると考えられている。最近我々は、“高硫酸化CSを識別するCSレセプター”を世界ではじめて同定し、“CSがリガンドとして特定のレセプターの活性化を導きうる”という新しいコンセプトを打立てた。そこで本研究では、神経再生医療への応用を指向したCSによる神経突起伸長制御機構の解明を目指し、昨年度に引き続き、機能的CSレセプター分子のさらなる探索とそれらにより発動するシグナル伝達経路の同定を試みた。
今回我々は、高硫酸化CSであるCS-DおよびCS-Eによって海馬神経細胞の極性形成が制御可能であること、特にCS-E誘導性の神経突起の伸長がCS-Dによって打ち消されることに着目し、それぞれの高硫酸化CSに対して結合親和性を示し、かつ異なる応答性(神経突起伸長作用)を示すCSレセプター候補分子を探索した。その結果、高硫酸化CSによる神経突起伸長制御には、これまでに我々が同定したCS-E受容体であるcontactin-1(CNTN-1)を含め、少なくとも複数のCS受容体分子が介在する固有の細胞内シグナル経路が関与していることが判明した。したがって、CS受容体分子群とそれらの下流シグナル分子群が神経再生治療戦略の有効な標的分子になる得ることが強く示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

神経細胞の極性形成過程を実験モデルとすることで、神経系でのCS受容体候補分子を絞り込むことができた。当該分子群のノックダウンや特異的中和抗体などを駆使することにより、CSレセプター分子としての妥当性を検証中である。一方、高硫酸化CSの神経突起伸長制御に関与するシグナル伝達系の同定については、実験条件の最適化にやや時間を要した。現在、SrcキナーゼやPI3Kキナーゼを介するシグナルカスケードを中心に検証を重ねている。

Strategy for Future Research Activity

これまでに明らかにしたCSレセプター分子を介する高硫酸化CSによる神経突起伸長制御機構が、実際の神経回路網形成や再編機構において重要であるかをex vivoおよびin vivoの系で検証する。
特に、in vivoの系では、すでに所属研究室で作製または保有されているCSの硫酸化プロファイルを改変したマウス(C6ST-1トランスジェニックまたは、C6ST-1ノックアウト)や特定の脳領域(大脳皮質、海馬、小脳など)において、CS特異的な硫酸基転移酵素や当該CSレセプター分子の発現を撹乱したマウスを用いて解析する。後者のマウスについては、子宮内エレクトロポレーション法を駆使した領域特異的なshRNA発現プラスミドの導入により作製する。

  • Research Products

    (10 results)

All 2014 2013 Other

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (7 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Biosynthesis and function of chondroitin sulfate.2013

    • Author(s)
      Mikami T, Kitagawa H
    • Journal Title

      Biochim. Biophys. Acta

      Volume: 1830(10) Pages: 4719-4733

    • DOI

      10.1016/j.bbagen.2013.06.006.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 高硫酸化コンドロイチン硫酸鎖による神経突起の伸長制御機構の解析2014

    • Author(s)
      志田美春,友廣彩夏,三上雅久,北川裕之
    • Organizer
      日本薬学会第134年会
    • Place of Presentation
      熊本
    • Year and Date
      20140327-20140330
  • [Presentation] Highly sulfated chondroitin sulfates regulate neuronal polarity formation.2014

    • Author(s)
      Mikami T, Shida M, Tomohiro A, Kitagawa H
    • Organizer
      International Symposium on Glyco-neuroscience
    • Place of Presentation
      Awaji
    • Year and Date
      20140109-20140111
  • [Presentation] コンドロイチン硫酸鎖による神経細胞の極性形成制御機構の解析2013

    • Author(s)
      友廣彩夏,志田美春,三上雅久,北川裕之
    • Organizer
      第36回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      20131203-20131206
  • [Presentation] コンドロイチン硫酸による神経突起伸長制御に関する糖鎖受容体の解析2013

    • Author(s)
      志田美春,三上雅久,北川裕之
    • Organizer
      第63回日本薬学会近畿支部総会・大会
    • Place of Presentation
      京田辺
    • Year and Date
      20131012-20131012
  • [Presentation] 高硫酸化コンドロイチン硫酸の神経突起伸長作用を仲介する細胞内シグナル伝達の解析2013

    • Author(s)
      友廣彩夏,木村祐介,三上雅久,北川裕之
    • Organizer
      第63回日本薬学会近畿支部総会・大会
    • Place of Presentation
      京田辺
    • Year and Date
      20131012-20131012
  • [Presentation] コンドロイチン硫酸鎖による骨格筋分化・再生過程の制御2013

    • Author(s)
      三上雅久,小山慎司,藪田ゆみ,北川裕之
    • Organizer
      第86回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20130911-20130913
  • [Presentation] コンドロイチン硫酸による神経突起伸長・極性形成制御とその作用発現機構の解析2013

    • Author(s)
      三上雅久,玉置祐樹,志田美春,友廣彩夏,北川裕之
    • Organizer
      新学術領域「神経糖鎖生物学」2013年夏の班会議
    • Place of Presentation
      滋賀
    • Year and Date
      20130723-20130725
  • [Book] 実験医学増刊号 『第三の生命鎖研究の最前線 糖鎖の機能と疾患』2013

    • Author(s)
      三上雅久,北川裕之
    • Total Pages
      225ページ
    • Publisher
      羊土社
  • [Remarks] 神戸薬科大学生化学研究室ホームページ

    • URL

      http://www.kobepharma-u.ac.jp/~biochem/

URL: 

Published: 2015-05-28  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi