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2013 Fiscal Year Research-status Report

ステロイドホルモン受容体機能制御を志向した分子プローブの開発

Research Project

Project/Area Number 24590137
Research InstitutionOchanomizu University

Principal Investigator

棚谷 綾  お茶の水女子大学, 大学院人間文化創成科学研究科, 准教授 (40361654)

Keywordsステロイドホルモン / 核内受容体 / アンタゴニスト / アンドロゲン / プロゲステロン / クマリン / 蛍光プローブ
Research Abstract

ステロイドホルモンは、固有の核内受容体を介して特異的遺伝子発現を制御し、個体の成長や恒常性に重要な働きをしている。近年、種々のステロイドホルモン受容体機能の破綻や異常が、がん、自己免疫疾患、生活習慣病等の様々な疾患の発症や治療と密接に関与していることが明らかにされ、新たな臨床応用の可能性が指摘されている。本研究では、ステロイドホルモン受容体の機能を厳密に制御する新規モデュレーターや機能解析のための蛍光プローブ等を創製し、ステロイドホルモン受容体を標的とする医薬開発基盤を構築することを目的とする。本年度は以下の研究成果を得た。
1)新規アンドロゲンアンタゴニストの創製:ウコンの成分であるクルクミンがアンドロゲン受容体リガンド活性を有するという報告をもとに、新規アンドロゲンアンタゴニストを設計、合成した。具体的にはクルクミンの構造要素をもとに、新規骨格をデザインし、置換基の種類や置換位置の異なる種々の誘導体を合成し、そのアンドロゲンアンタゴニスト活性をアンドロゲン依存的に増殖するSC-3細胞を用いて検討した。その結果、新規アンドロゲンアンタゴニストを見いだすとともに、その構造活性相関を明らかとした。
2)蛍光性アンドロゲン受容体アンタゴニストの創製:本研究者は、クマリンを基本構造とするプロゲステロン受容体アンタゴニストを創製し、本化合物がプロゲステロン受容体との結合に伴い蛍光強度が上昇することを見いだした。そこで、クマリン環がステロイド骨格を代替するという考えのもと、アンドロゲン受容体の蛍光性リガンド開発へと応用した。既に、プロゲステロン受容体アンタゴニスト探索の過程で、一部の化合物がアンドロゲン受容体親和性を持つことを見いだしていたので、その化合物をリードとして、種々のクマリン誘導体を合成した。その結果、幾つかの化合物にアンドロゲンアンタゴニスト活性を見いだした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

今年度の計画である、新規アンドロゲンアンタゴニストの創製については、新しい分子設計に基づいた新規リガンドの創製とその構造活性相関の解明に成功した。また、プロゲステロン受容体の蛍光性リガンドの構造と性質の吟味から、同じくクマリンを骨格とする新規アンドロゲンアンタゴニストの開発にも成功している。現在、これらの化合物について、詳細な生物機能の解析を計画している。

Strategy for Future Research Activity

今年度に得られた成果をもとに、以下の項目を行う。
1)変異アンドロゲン受容体に有効なアンタゴニストの創製:2年間で創製したアンドロゲンアンタゴニスト活性を有する化合物を選別し、各種変異受容体に対する効果を検討することで、臨床で問題となっている変異受容体による薬剤耐性を克服する化合物の創製へと展開する。
2)クマリンを骨格としたアンドロゲンアンタゴニストについては、蛍光特性を詳細に解析して、蛍光プローブとしての有用性を明らかとする。
3)プロゲステロンについては、アンドロゲンでの構造展開をもとに、新規骨格の導入を図る。

  • Research Products

    (14 results)

All 2014 2013

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (11 results)

  • [Journal Article] Synthesis and Structure - activity Relationship of p - Carborane - based non - Secosteroid Vitamin D Analogs.2014

    • Author(s)
      Fujii,; Kano, A.; Songkram, C.; Masuno, H.; Taoda, Y.; Kawachi, E.; Hirano, T.; Aya Tanatani, and Kagechika, H.
    • Journal Title

      Bioorg. Med. Chem.

      Volume: 22 Pages: 1227-1235

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2014.01.015

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Folding of a Linear Array of α-Amino Acids within a Helical Aromatic Oligoamide Frame2013

    • Author(s)
      Mayumi Kudo, Victor Maurizot, Brice Kauffmann, Aya Tanatani, and Ivan Huc
    • Journal Title

      J. Am. Chem. Soc.

      Volume: 135 Pages: 9628-9631

    • DOI

      10.1021/ja404656z

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Synthesis of Porphyrinylamide and Observation of N-Methylation-induced trans-cis Amide Conformational Alteration2013

    • Author(s)
      Matsumura, M.; Aya Tanatani; Kaneko, T.; Azumaya, I.; Masu, H.; Hashizume, D.; Kagechika, H.; Muranaka, A.; Uchiyama, M.
    • Journal Title

      Tetrahedron

      Volume: 69 Pages: 10927-10932

    • DOI

      10.1016/j.tet.2013.10.069

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] クマリン骨格を基盤とした新規アンドロゲン受容体アンタゴニストの創製2014

    • Author(s)
      古賀瞳、木下満里絵、藤井晋也、影近弘之、棚谷綾
    • Organizer
      日本薬学会第134年会
    • Place of Presentation
      熊本大学(熊本)
    • Year and Date
      20140327-20140330
  • [Presentation] アンドロゲン受容体アンタゴニスト活性を有する新規フェノキシフェノール誘導体の構造活性相関2013

    • Author(s)
      数井優子、山田歩、藤井晋也、影近弘之、棚谷綾
    • Organizer
      第31回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • Place of Presentation
      アステールプラザ(広島)
    • Year and Date
      20131120-20131122
  • [Presentation] Cis Conformational Preference of N-Alkylated Aromatic Amide and Urea Bonds: Construction of Aromatic Foldamers with Unique Structures2013

    • Author(s)
      AyTanatani, Isao Azumayaa, Hiroyuki Kagechika
    • Organizer
      ACS National Meeting
    • Place of Presentation
      Indianapolis, USA
    • Year and Date
      20130908-20130910
  • [Presentation] 水素結合能性官能基を有する芳香族環状トリアミドの立体挙動2013

    • Author(s)
      西山しずか、松村実生、藤本慎子、桝飛雄真、東屋功、影近弘之、棚谷綾
    • Organizer
      第24回基礎有機化学討論会
    • Place of Presentation
      学習院大学(東京)
    • Year and Date
      20130905-20130907
  • [Presentation] 亜鉛ポルフィリニルアミドおよびウレアの立体転換2013

    • Author(s)
      金子知世、松村実生、 村中厚哉、内山真伸、影近弘之、棚谷綾
    • Organizer
      第24回基礎有機化学討論会
    • Place of Presentation
      学習院大学(東京)
    • Year and Date
      20130905-20130907
  • [Presentation] N-メチルピロールを有するN-アルキル化アミドオリゴマーの立体構造解析2013

    • Author(s)
      東條有希子、工藤まゆみ、松村実生、棚谷綾
    • Organizer
      第24回基礎有機化学討論会
    • Place of Presentation
      学習院大学(東京)
    • Year and Date
      20130905-20130907
  • [Presentation] The conformational and fluorescence change of an N-phenylbenzohydroxamic acid derivative depending on the solvent properties2013

    • Author(s)
      Misae Kanai, Tomoya Hirano, Isao Azumaya, Iwao Okamoto, Hiroyuki Kagechika, Aya Tanatani
    • Organizer
      ISMSC-8
    • Place of Presentation
      Arlinton, VA, USA
    • Year and Date
      20130707-20130711
  • [Presentation] Formation of Chiral Helical Chain Structures of N,N’-bis(ortho-substituted phenyl)squaramides in the Crystals2013

    • Author(s)
      Midori Kanda, Shinya Fujii, Mio Matsumura, Kosuke Katagiri, Hyuma Masu, Isao Azumaya, Hiroyuki Kagechika, Aya Tanatani
    • Organizer
      ISMSC-8
    • Place of Presentation
      Arlinton, VA, USA
    • Year and Date
      20130707-20130711
  • [Presentation] N,N’-ビス(オルト置換フェニル)スクアルアミドのらせん形成2013

    • Author(s)
      神田翠、藤井晋也、松村実生、片桐幸輔、桝飛雄馬、東屋功、影近弘之、棚谷綾
    • Organizer
      モレキュラー・キラリティー2013
    • Place of Presentation
      京都大学
    • Year and Date
      20130510-20130511
  • [Presentation] 光学活性な置換基を導入したピロール含有オリゴアミドの立体挙動2013

    • Author(s)
      東條有希子,工藤まゆみ,松村実生,棚谷綾
    • Organizer
      モレキュラー・キラリティー2013
    • Place of Presentation
      京都大学
    • Year and Date
      20130510-20130511
  • [Presentation] Aromatic Foldamers Based on the Cis Conformational Preference of N-Alkylated Aromatic Amide and Urea Bonds2013

    • Author(s)
      Aya Tanatani, Mayumi Kudo, Mio Matsumura, Yukiko Tojo, Tomoyo Kaneko, Shizuka Nishiyama, Hyuma Masu, Isao Azumaya, Hiroyuki Kagechika
    • Organizer
      PARIS 2013 FOLDAMERS SYMPOSIUM
    • Place of Presentation
      Paris, France
    • Year and Date
      20130409-20130911

URL: 

Published: 2015-05-28  

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