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2012 Fiscal Year Research-status Report

オミックス統合解析を用いたCKDと人工透析患者のオーダーメード医療の検討と応用

Research Project

Project/Area Number 24590178
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

竹内 和久  東北大学, 薬学研究科(研究院), 客員教授 (40260426)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 戸恒 和人  東北福祉大学, 総合福祉学部, 教授 (10217515)
藤原 正子  東北大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (10466534)
佐藤 恵美子  東北大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (20466543)
Project Period (FY) 2012-04-01 – 2015-03-31
Keywordsメタボローム / フェノーム / NMR / 人工透析 / 廃液 / TCA回路
Research Abstract

24年度研究成果
「意義・重要性」慢性腎臓病や人工透析の患者は各人が複雑な原疾患と病態をもち、進行する病態の的確な把握・予測には従来の検査値による診断では不十分な部分が多い。我々はNMRメタボロミクスを用いて、透析患者血漿と透析廃液の測定から治療中に乳酸値が増加することを見出した。本法を用いて新規なオーダーメード医療を構築できる可能性がある。
「成果」透析治療中に起こる痙攣の頻度と強度を表現するface-scaleを新規に作成し、患者アンケートを取った。数回の調査で再現性のある結果を得、フェノームの数値化に成功した。乳酸増加はエネルギー代謝の異常を示唆すると考え、解糖系からTCA回路の連結部の補酵素ビオチンを痙攣症状のある患者に投与したところ著効を見た。患者血中のビオチン測定を行ったところ健常者より蓄積していること、さらにビオチンの効き方とも相関する事を発見した。ビオチン代謝物蓄積が示唆され、フェノタイプとメタボロームとの相関を導いた。また、すでに透析廃液用いて定量NMR測定を確立しており、これによって治療の途中で廃液の乳酸が増加したこと、さらにこの経時パターンは患者個人によって固有であることを発見した。オーダーメード医療につながるものである。乳酸変化パターンが患者によって変わることは、当然原疾患にも依存することを意味している。そこで代謝異常を持たない慢性腎症患者と、糖尿病患者との比較を行った。その結果、治療中の乳酸だけでなくピルビン酸や糖原性アミノ酸であるアラニンも乳酸に連動することが示され、糖尿病を持つものともたないものとで透析治療というストレスに対してメタボローム応答の違いがあることが判明した。各々の疾患についてN=8であるので今後さらにN数を増やして再現性を見たい。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

今回痙攣という病態に対してフェノームの数値化が成功した。以前に疲労について試みたが再現性が悪く困難であった。
さらにメタボローム解析法としてNMRで透析廃液を定量分析する技術を確立した。血液分析の代替としての評価を行った結果、低分子代謝物の定量を目的として代替可能であることを証明できた。本法によりメタボロームとの病態との相関を発見した。主なメタボライトとして乳酸、アラニン、ピルビン酸などエネルギー代謝関連の代謝物の変化が、原疾患に依存することを発見した。代謝異常を持つ糖尿病患者において、これらの変化は単なる慢性腎症を原疾患とする透析患者とは明確に異なるパターンを持つことを発見した。
水溶性ビタミンであるビオチンの投薬という臨床実験も成功した。ビオチンの効き方にも個人差があることがわかり、さらに効き方とビオチン蓄積量の相関が明確に出た。フェノームとメタボロームを関連させ、これによって新たなビオチン代謝物の役割を示唆した。

Strategy for Future Research Activity

オーダーメード医療を視野に入れて、まず透析患者の疾患毎のオミクス解析を行う。
代謝異常を持たない慢性腎症患者と代謝異常をもつ糖尿病性腎症の患者の2群に
分けてメタボローム解析を行う。透析は急激な水、電解質、代謝物の除去を行うため患者に代謝的ストレスを与える。このストレスに応答するメタボロームプロファイリングを前述の2つの病態において、特定する。エネルギー代謝を中心にNMRスペクトルで代謝物を定量する。これによって糖尿病患者の代謝特性を把握する新たな指標を提起することが期待される。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

次年度は、オミクスの1つの階層であるプロテオームについて解析を行う。プロレニン受容体濃度をELISA法の構築によって、透析前後血漿において測定する。透析病態、メタボロームとの関連を解析する。健常者との比較を行う。
さらに患者数を増やして廃液NMR測定をおこなうことで、疾患別代謝プロファイルをより確実な物とする。

  • Research Products

    (16 results)

All 2013 2012 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (14 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] 1H NMR Spectroscopic Quantification of Plasma Metabolites in Dialysate during Hemodialysis2013

    • Author(s)
      Itiro Ando, Kazuhisa Takeuchi, Shiro Oguma, Hiroshi Sato, Hiroshi Sekino, Yutaka Imai1, Masako Fujiwara
    • Journal Title

      Magn. Res. Med. Sci

      Volume: 12 Pages: in press

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Biotin ameliorates muscle cramps of hemodialysis patients: A prospective trial2012

    • Author(s)
      Shiro Oguma, Itiro Ando, Takuo Hirose, Kazuhito Totsune, Hiroshi Sekino, Hiroshi Sato, Yutaka Imai, Masako Fujiwara
    • Journal Title

      Tohoku J. Exp. Med.

      Volume: 56 Pages: 217-223

    • DOI

      doi:10.1620/Tjem.227.217

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 透析患者痙攣症状に対するビオチン投与と血中ビオチン値測定

    • Author(s)
      藤原正子、小熊司郎、安藤一郎、佐藤恵美子、佐藤博、今井潤)、関野宏
    • Organizer
      第57回日本透析医学会
    • Place of Presentation
      札幌教育文化会館
  • [Presentation] 透析治療における糖尿病患者の代謝応答の特徴

    • Author(s)
      小熊司郎、藤原正子、安藤一郎、竹内和久、佐藤博、今井潤)、関野宏
    • Organizer
      第57回日本透析医学会
    • Place of Presentation
      札幌教育文化会館
  • [Presentation] 1H-NMRメタボロミクスの透析治療への応用―その1. 廃液分析

    • Author(s)
      安藤一郎、竹内和久、佐藤博、藤原正子
    • Organizer
      第25回バイオメディカル分析科学シンポジウム学会
    • Place of Presentation
      慶応大学 東京
  • [Presentation] 1H-NMRメタボロミクスの透析治療への応用―その2. 生理応答の観察

    • Author(s)
      藤原正子、安藤一郎、小熊司郎、今井潤
    • Organizer
      第25回バイオメディカル分析科学シンポジウム学会
    • Place of Presentation
      慶応大学 東京
  • [Presentation] ノンターゲット分析としてのNMRメタボロミクス―透析治療への応用

    • Author(s)
      藤原正子
    • Organizer
      2012JASIS 分析展 カンファランス
    • Place of Presentation
      幕張メッセ
    • Invited
  • [Presentation] Chiral Separation of Lactate in Hemodialysate

    • Author(s)
      高橋征三、安藤一郎、今井潤、竹内和久、藤原正子
    • Organizer
      第 40回日本磁気共鳴医学会大会
    • Place of Presentation
      京都国際会館
  • [Presentation] 1H-NMRによる血液透析メタボロミクス―糖尿病性腎症の代謝特性

    • Author(s)
      藤原正子、安藤一郎、今井潤、佐藤博, 竹内和久
    • Organizer
      第7回メタボロームシンポジウム
    • Place of Presentation
      慶応大学鶴岡キャンパス
  • [Presentation] Pattern recognition analysis of 1H NMR spectra of plasma and waste-fluid from patients in hemodialysis therapy

    • Author(s)
      Takao Shinkawa、Itiro Ando、Seizo Takahashi、Yutaka Imai、Kazuhisa Takeuchi、 Masako Fujiwara
    • Organizer
      生命医薬情報学連合大会
    • Place of Presentation
      東京 タワーホール船堀
  • [Presentation] Proton-NMR Metabolomics Reveals Impaired Lactate Metabolism in DM-derived HD patients

    • Author(s)
      Kazuhisa Takeuchi、Itiro Ando, HiroshiSekino, Masako Fujiwara
    • Organizer
      Am. Sci. Nephrol. Kidney Week 2012
    • Place of Presentation
      San Diego, USA
  • [Presentation] 1H-NMRメタボロミクスの医療応用-その6- 透析治療廃液スペクトルの統計的パターン認識

    • Author(s)
      新川隆朗、安藤一郎、高橋征三、今井潤、竹内和久, 藤原正子
    • Organizer
      第51回NMR討論会
    • Place of Presentation
      ウインク愛知 名古屋
  • [Presentation] 1H- NMR メタボロミクスの医療応用 その 5 清脂質の共通因子法によるスぺクトル分解

    • Author(s)
      高橋征三、安藤一郎、今井潤、竹内和久、藤原正子
    • Organizer
      第51回NMR討論会
    • Place of Presentation
      ウインク愛知 名古屋
  • [Presentation] 1H-NMRメタボロミクスの医療応用

    • Author(s)
      新川隆朗、安藤一郎、高橋征三、今井潤、竹内和久, 藤原正子
    • Organizer
      第12回 産総研・産技連LS-BT合同研究発表会
    • Place of Presentation
      産総研 つくば
  • [Presentation] 1H-NMRによる血液透析メタボロミクスーその1ー代謝物ピーク分離定量の新手法

    • Author(s)
      新川隆朗、藤原正子, 安藤一郎、今井潤、竹内和久, 高橋征三
    • Organizer
      日本農芸化学会2013
    • Place of Presentation
      東北大 川内キャンパス 仙台
  • [Presentation] 1H-NMRによる血液透析メタボロミクス-その2-患者代謝応答の観察

    • Author(s)
      藤原 正子,安藤 一郎, 佐藤 博,竹内 和久, 今井 潤
    • Organizer
      日本農芸化学会2013
    • Place of Presentation
      東北大 川内キャンパス 仙台

URL: 

Published: 2014-07-24  

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