2014 Fiscal Year Annual Research Report
採血負荷の軽減を指向した小児薬物動態評価法の確立と循環器官用薬投与の最適化
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24590182
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
田口 雅登 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 准教授 (20324056)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
市田 蕗子 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 准教授 (30223100)
齋藤 和由 富山大学, 大学病院, 助教 (30566097) [Withdrawn]
廣野 恵一 富山大学, 大学病院, 助教 (80456384)
石田 和也 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 助教 (90550509)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 小児薬物動態 / タダラフィル / シルデナフィル / 治療薬物モニタリング / 薬物代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
薬物療法の安全性を確保しつつ有効性を引き出すためには、臨床薬物動態特性と個体間変動機構を明らかにし、患者毎に投与法の最適化を図る必要がある。しかし、市販後に一施設で行う臨床薬物動態試験では、対象患者が多くても数十人に限られる。このような場合、従来の速度論的解析法では臨床試験の遂行そのものが困難であった。申請者はこうした問題の解決を図るため、採血負荷が少ない一人あたり2回の採血デザインを提唱するとともに、薬物動態解析における有用性を示してきた。本研究では、従来から企画・実施が困難とされる小児患者を対象とする臨床薬物動態研究を行うに当たり、少数採血デザインとデータ解析を応用した。
体内動態特性が異なる２種類の循環器官用薬（フレカイニド、タダラフィル）に着目し、小児における薬物動態特性およびその変動性評価に取り組んだ。
研究の結果、小児では極めて薬物体内動態の個体差が大きい事が明らかとなり、その要因の一つとして消化管吸収（または代謝）の変動があるものと推察された。
最終年度には、タダラフィルの体内動態変動機構解明を図るため、プールド・ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro代謝実験を行った。その結果、タダラフィルの代謝はCYP3A4優位であるが、反応速度は非常に遅く、mechanism-based inactivation（MBI）によるCYP3A活性の阻害が明らかとなった。この酵素不活化の機序には、TADの代謝中間体が寄与したと推察された。さらに、同種同効薬であるシルデナフィルの場合は、MBIが観察されず、タダラフィルとは対照的に代謝活性がCYP3A5優位であり、反応速度が大きい事も明らかとなった（Biol. Pharm. Bull. 38, 58-65, 2015）。
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