2014 Fiscal Year Research-status Report
成長過程や身体機能の変化に伴う薬物体内動態変動要因の検索
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24590184
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
石崎 純子 金沢大学, 薬学系, 准教授 (60401890)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
崔 吉道 金沢大学, 大学病院, 教授 (40262589)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | ボリコナゾール / バルプロ酸 / メトトレキサート / 相互作用 / 薬物代謝 / トランスポーター / 体内動態 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１．昨年度までのin vitro実験の結果より，ラットの週齢間でのVRCZの動態変動には，薬物代謝酵素のフラビン含有モノオキシゲナーゼ（FMO）とCYP3A2の関与が示唆された．そこで，VRCZ単独投与時（対照群），および，FMOあるいはCYP3A2阻害剤併用時のVRCZの血漿中濃度推移より，VRCZの消失の指標であるクリアランス（CL）を算出した．対照群と各種酵素阻害剤併用時のCLの差を，当該酵素のVRCZのCLに対する寄与として週齢間で比較した結果，CYP3A2の寄与は週齢間でほぼ等しく，FMOの寄与は4週齢で12週齢の1.6倍と高かった．以上より，ラットでのVRCZの体内動態の週齢差にはFMOが関与していることがわかった．
２．昨年度までの検討より，ラットの腸肝循環（EHC）は幼若ラットでは未発達で，成長に伴い完成されていくのではないか？また，このことがEHCを受けるVPAの体内動態の週齢差の要因となっているのではないか？と考えた．そこで，EHCを評価するため，VPAの主要代謝物であるグルクロン酸抱合体（VPAG）の胆汁排泄速度に対するMrp2阻害剤で免疫抑制剤のシクロスポリン（CsA）の影響を調べた．成熟ラット（12週齢）にVPAを点滴静注し定常状態としたときのVPAGの胆汁排泄速度は，CsA投与により約50%に低下した．今後，幼若ラットでも同様の検討を行い仮説の検証を行う．
３．TRを介した薬物間相互作用を調査・検証するため，「MTXの血清中濃度におよぼす併用薬の影響に関する調査」として承認された臨床試験を行った． MTX投与患者を消失遅延群と正常群に分類して併用薬を調査した結果，遅延群で併用率の高い薬物が4種類，このうちTRを介した未知の相互作用を誘発する可能性のある薬物が2種類あり，今後，詳細に検討していく．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
今年度の当初の予定では，昨年度確立したLC-MSによるVPAとVPAGの定量方法により血漿，尿，胆汁中のそれぞれの濃度を4週齢，12週齢で測定し比較する予定であった．血漿，尿については定量可能であったが，胆汁については夾雑物が多く，再度，前処理やLC-MSの条件検討が必要となった．このため，4週齢での結果が出せず，週齢間の比較ができなかった．
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| Strategy for Future Research Activity |
１．今年度の結果より，成長に伴ってFMO活性が低下する可能性が示唆された．動物実験での研究成果を人と比較・考察するためには，幅広い年齢層で使用されている医薬品を選択する必要がある．このため，臨床においてFMOで代謝され医薬品が無いか，また，候補医薬品について臨床での使用状況（適応症，使用する患者集団，用法・用量など）の概要を調査する．以上の調査結果に基づき，前向き，または，後ろ向き臨床研究の計画・実施を目指す．
２．幼若ラットを用いて，VPAの胆汁排泄におよぼすCsAの影響を検討し，成熟ラットでの結果と比較し，Mrp2を介した胆汁排泄が成長に伴って変動するかを考察する．
３．「MTXの血清中濃度におよぼす併用薬の影響に関する調査」として承認された臨床試験を継続して行い，併用薬の有無だけではなく，がん種などの患者背景因子，MTXや併用薬の投与量・投与方法などの情報，各種検査値などを調査し，他の因子の関与についても検討する．並行して，相互作用の可能性のある2種の薬物について，ラットを用い相互作用の有無を検討する．
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