2014 Fiscal Year Annual Research Report
悪性黒色腫における生理活性脂質の抗がん剤耐性調節機序の解明
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24590185
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| Research Institution | Gifu University |
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Principal Investigator |
清島 眞理子 岐阜大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00171314)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
加納 宏行 岐阜大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40566494)
坂野 喜子 岐阜大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤講師 (50116852)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 悪性黒色腫 / 抗がん剤耐性 / 生理活性物質 / スフィンゴ脂質代謝 / スフィンゴシンキナーゼ / sphingosine 1-phosphate / シスプラチン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は悪性黒色腫の抗がん剤耐性に対するスフィンゴ脂質代謝の関与を明らかにすることを目的とした。そこで、まず悪性黒色腫細胞培養株（５種）を培養し、シスプラチンあるいはダカルバジンを添加した後の細胞生存率から、これらの抗がん剤に対する耐性株SK-Mel28と感受性株A375を以下の実験に用いることとした。各悪性黒色腫細胞培養株で細胞内スフィンゴシンキナーゼ(SPHK)の発現を検討したところ、耐性株SK-Mel28での高発現が明らかになった。
SPHKはスフィンゴ脂質代謝において細胞増殖や生存作用のあるS1P（sphingosine 1-phosphate）の発現調節する際に重要な役割を担う。SPHKの高発現により、S1Pは受容体を介して生存シグナルを促進し、抗がん剤耐性を生じると考えられる。そこで、S1P受容体のアンタゴニストであるFTY720に着目し、抗がん剤との併用時の抗がん剤耐性に対する効果を検討した。その結果、耐性株SK-Mel28ではシスプラチンとFTY720の併用により、有意に細胞死を増加させ、アポトーシスも促進することが明らかになった。
SPHKには2種類のアイソザイム（SK1、SK2）があるが、耐性株SK-Mel28ではシスプラチンとFTY720の併用により、SK1の発現が低下するが、SK2には変化がないという結果を得た(Ishitsuka A et al. Int J Mol Med. 2014)。さらに、S1P受容体を介するシグナル伝達を検討した。シスプラチンとFTY720の併用により、24時間ではp-Akt、p-mTORの発現量が、48時間ではp-PI3K、p-Akt、p-mTORの発現量が減少した。したがってSK-Mel-28のS1Pを介するシグナル伝達は主にPI3K/Akt/mTOR経路が担う可能性が示唆された。以上の機序を介してSPHK、S1Pを中心としたスフィンゴ脂質代謝が抗がん剤耐性に関与すると考えられるため、今後の新規抗がん剤治療の開発につなげたい。
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Research Products
(8 results)
