2014 Fiscal Year Annual Research Report
核酸代謝調節の臓器間ネットワークにおける核酸塩基トランスポーターの役割
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24590202
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| Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
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Principal Investigator |
井上 勝央 東京薬科大学, 薬学部, 教授 (50315892)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
湯浅 博昭 名古屋市立大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (20191471) [Withdrawn]
太田 欣哉 名古屋市立大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (90448704) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | トランスポーター / ENBT1 / 核酸塩基 / ガンシクロビル / 代謝酵素 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度の研究で明らかとなった促進拡散型核酸塩基トランスポーター（ENBT1）と細胞内の核酸代謝酵素の機能的協奏効果について、ENBT1と相互作用することで同様の効果が期待される核酸塩基類似薬物であるガンシクロビル（GCV）とその代謝酵素であるヒト単純ヘルペスウイルス由来チミジンキナーゼ（HSV-TK）について検討した。GCVの放射標識体を用いてENBT1発現細胞におけるGCVの細胞内取り込みを検討した結果、GCVの細胞内取り込みはENBT1の発現により有意に増加した。このことからGCVはENBT1の輸送基質となることが明らかとなった。しかし、ENBT1介在性のadenine輸送に対するGCVの阻害効果はほとんど認められなかったため、ENBT1に対するGCVの親和性は低いことが示唆された。次に、ENBT1とHSV-TKを共発現した安定発現細胞を作製し、その細胞でのGCV取り込み及びGCVの細胞毒性について検討した結果、ENBT1発現細胞に比較して、ENBT1/HSV-TK共発現細胞において、顕著なGCV取り込みの増加とGCVの代謝活性化に伴う細胞毒性の増大が認められた。このことからENBT1によるGCV取り込みは細胞内HSV-TKの代謝活性により変動することが示された。以上の結果は、ENBT1の基質となる薬物とその細胞内の代謝酵素の組合わせを利用することで、薬物の標的化や薬物の分布性の予測ができる可能性を示すものであり、ENBT1のような促進拡散型トランスポーターを介した薬物の体内動態制御やモデル化を行う上での有用な知見となるものと考えられた。
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