個別化医療のためのフッ化ピリミジン系抗癌剤の定量的治療効果予測システムの構築

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24590223
• Research Institution: Kyoto Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 伊藤 由佳子 京都薬科大学, 薬学部, 講師 (30278444)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 個別医療 / バイオマーカー / PK/PD / 大腸癌

Outline of Annual Research Achievements

５－ＦＵをkey drugとした癌化学療法での個別化医療を目指し、PK/PD理論に基づく定量的治療効果予測システムの構築を目的とした本研究において、①間接的なＤＰＤ活性測定としての血漿中ジヒドロウラシル/ウラシル比の時間的変化が血漿中５－ＦＵ濃度の推移と相関すること、②生体内ＤＰＤ活性には日内変動（サーカディアンリズム）が存在し、非活動時においてＤＰＤ活性が低下する傾向が認められ、我々のラットでの５－ＦＵ投与実験からも、投与時刻の変化による血漿中５－ＦＵ濃度の非活動時の上昇傾向を認められたことから、Jiangらの報告とも一致した。（Kobuchi et al., Biol. Pharm. Bull., 34, 365-376, 2013）すなわち、５－ＦＵの消失を左右する指標として、DPD活性の測定意義を見いだし、サーカディアンリズムを組み込んだPK/PDモデルの構築を検討し、実測値と予測値の乖離の有無からモデルの妥当性を評価した。その結果、DPD活性から５－FUのクリアランスが予測可能であることが明らかとなった。一方で、大腸がん化学療法施行時での、薬効の予測およびモニターのためのバイオマーカーについての検討を行ったところ、大腸がんの予後予測因子として、骨髄抑制予測に有効な因子の検出を目的として、各種血球動態の経時的変化について検討した。その結果、５－ＦＵの用量に応じて、特に好中球において良好な相関関係を認めた。さらに、想定される臨床データでは、母集団薬物動態速度的解析法が必要になることから、これまでのラットでのデータを用いて、クリアランス値の推定値から投与量を変化させた５－FUの血漿中薬物動態をシミュレーションしたところ、実測値とほぼ一致する結果が得られた。従って、５－FU による治療時のバイオマーカー測定が５－FUの血漿中薬物濃度と大腸癌の予後予測に重要な意義をもたらすことが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Semi-physiological pharmacokinetic–pharmacodynamic modeling and simulation of 5-fluorouracil for the whole time course of alterations in leukocyte, neutrophil, and lymphocyte counts in rats. (2014)
  • Author(s): Shinji Kobuchi, Yukako Ito, Taro Hayakawa, Shota Kuwano, Akiko Baba, Kota Shinohara, Asako Nishimura, Nobuhito Shibata, and Kanji Takada:
  • Journal Title: Xenobiotica, Volume: 44 Pages: 804-818
  • DOI: 10.3109/00498254.2014.943335.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Application of dissolving microneedles to glucose monitoring through dermal interstitial fluid (2014)
  • Author(s): Yukako Ito, Mayu Taniguchi, Asuka Hayashi, Miku Anai, Shinya Morita, Emi Ko, Naoko Yoshimoto, Yasuhiro Yoshi, Shinji Kobuchi, Toshiyuki Sakaeda, Kanji Takada: .
  • Journal Title: Biol. Pharm. Bull. Volume: 37, Pages: 1776-1781
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Pharmacokinetic–pharmacodynamic (PK-PD) modeling and simulation of 5-fluorouracil for erythropenia in rats. (2014)
  • Author(s): Shinji Kobuchi, Yukako Ito, Taro Hayakawa, Asako Nishimura, Nobuhito Shibata, Kanji Takada, and Toshiyuki Sakaeda
  • Journal Title: J. Pharmacol. Toxicol. Methods Volume: 70, Pages: 134-144
  • DOI: 10.1016/j.vascn.2014.07.007.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Prolonged hypoglycemic effects obtained by two-layered dissolving microneedles containing insulin glargine (2014)
  • Author(s): Yukako Ito, Shinji Kobuchi, Yutaro Takemura, Miki Aoki, Marina Haruna, Toshiyuki Sakaeda, Kanji Takada
  • Journal Title: J. Drug Del. Sci. Tech. Volume: 24, Pages: 601-606
  • Peer Reviewed
• [Presentation] カペシタビン反復投与時におけるカペシタビンおよび5-FUの体内動態変動 (2015)
  • Author(s): 篠原康太、河渕真治、伊藤由佳子、栄田敏之
  • Organizer: 第135回日本薬学会
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [Presentation] 5-fluorouracilの体内動態に及ぼす5-fluorouracil先行急速静脈内投与の影響. (2014)
  • Author(s): 谷口真優、林明日香、河渕真治、伊藤由佳子、田村孝雄、栄田敏之
  • Organizer: 第35回日本臨床薬理学会
  • Place of Presentation: 愛媛
  • Year and Date: 2014-12-04 – 2014-12-06
• [Presentation] Population pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) modeling of 5-fluorouracil (5-FU) for myelosuppression in rats: predicting the whole time course of alterations of blood cell counts after the administration of various doses of 5-FU. (2014)
  • Author(s): Yukako Ito, Shinji Kobuchi, Taro Hayakawa, Asako Nishimura, Nobuhito Shibata, and Toshiyuki Sakaeda
  • Organizer: 19th North American Regional ISSX Meeting and 29th JSSX Annual Meeting
  • Place of Presentation: San Francisco, California, USA,
  • Year and Date: 2014-10-19 – 2014-10-23
• [Presentation] Pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) modeling of 5-fluorouracil (5-FU) using hepatic dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) activity levels for myelosuppression in rats (2014)
  • Author(s): Shinji Kobuchi, Yukako Ito, Taro Hayakawa, Asako Nishimura, Nobuhito Shibata, and Toshiyuki Sakaeda: .
  • Organizer: 19th North American Regional ISSX Meeting and 29th JSSX Annual Meeting
  • Place of Presentation: San Francisco, California, USA,
  • Year and Date: 2014-10-19 – 2014-10-23