多発性骨髄腫における抗癌剤耐性機序の解明とシグナル伝達阻害薬を用いた耐性克服

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24590224
• Research Institution: Kinki University
• Principal Investigator: 西田 升三 近畿大学, 薬学部, 教授 (40208187)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 抗癌剤耐性 / 分子標的薬

Outline of Annual Research Achievements

本研究は多発性骨髄腫における抗癌剤耐性機序の解明とシグナル伝達阻害薬を用いた耐性克服を目的としている。平成26年度は樹立したビンクリスチン耐性骨髄腫細胞株（RPMI8226/VCR）における耐性獲得機序の解明と耐性獲得に関与するシグナル伝達因子ついて解析を行った。まず、樹立したRPMI8226/VCR細胞においてシグナル伝達因子の解析を行った結果、細胞の生存・増殖に関与するERK1/2、Akt及びNF-κBの活性化を認めた。次に本研究課題において耐性因子として見出したMDR1及びSurvivinがERK1/2、Akt、NF-κBの阻害剤を用いることで発現が抑制されるか検討を行ったところ、各シグナル伝達阻害薬によりSurvivinの発現低下が認められたが、MDR1については変化が認められなかった。さらに、各シグナル伝達阻害薬とビンクリスチンを併用することで耐性が完全に克服されることを見出した。これらの結果は、ビンクリスチン耐性にはERK1/2、Akt及びNF-κB活性化に基づくSurvivinの発現増加が関与していることを明らかにし、これらの阻害薬がビンクリスチン耐性骨髄腫に有用である可能性を示唆した。

Research Products

• [Journal Article] PKC/MEK inhibitors suppress oxaliplatin-induced neuropathy and potentiate the antitumor effects. (2015)
  • Author(s): Tsubaki M, Takeda T, Tani T, Shimaoka H, Suzuyama N, Sakamoto K, Fujita A, Ogawa N, Itoh T, Imano M, Funakami Y, Ichida S, Satou T, Nishida S.
  • Journal Title: Int J Cancer. Volume: In press Pages: In press
  • DOI: 10.1002/ijc.29367.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Overexpression of survivin via activation of ERK1/2, Akt, and NF-κB plays a central role in vincristine resistance in multiple myeloma cells. (2015)
  • Author(s): Tsubaki M, Takeda T, Ogawa N, Sakamoto K, Shimaoka H, Fujita A, Itoh T, Imano M, Ishizaka T, Satou T, Nishida S.
  • Journal Title: Leuk Res. Volume: 39 Pages: 445-52
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2015.01.016.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Bisphosphonates and statins inhibit expression and secretion of MIP-1α via suppression of Ras/MEK/ERK/AML-1A and Ras/PI3K/Akt/AML-1A pathways. (2015)
  • Author(s): Tsubaki M, Takeda T, Sakamoto K, Shimaoka H, Fujita A, Itoh T, Imano M, Mashimo K, Fujiwara D, Sakaguchi K, Satou T, Nishida S.
  • Journal Title: Am J Cancer Res. Volume: 5 Pages: 168-79
• [Journal Article] Dimethyl fumarate induces apoptosis of hematopoietic tumor cells via inhibition of NF-κB nuclear translocation and down-regulation of Bcl-xL and XIAP. (2014)
  • Author(s): Tsubaki M, Ogawa N, Takeda T, Sakamoto K, Shimaoka H, Fujita A, Itoh T, Imano M, Satou T, Nishida S.
  • Journal Title: Biomed Pharmacother. Volume: 68 Pages: 999-1005
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2014.09.009.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Bisphospohnates及びstatinsによる多発性骨髄腫でのMIP-1α分泌抑制効果 (2015)
  • Author(s): 椿 正寛、武田 朋也、嶌岡 弘高、坂本 洸太郎、藤田 亜里沙、小川 直希、眞下 恵次、藤原 大一朗、山添 譲、阪口 勝彦、石坂 敏彦、西田 升三
  • Organizer: 日本薬学会 第135年会
  • Place of Presentation: 神戸（神戸学院大学）
  • Year and Date: 2015-03-26
• [Presentation] 多発性骨髄腫での薬剤排泄トランスポーターとアポトーシス調節因子の発現調節を介した抗がん剤耐性機序の解明 (2014)
  • Author(s): 椿 正寛、武田 朋也、嶌岡 弘高、坂本 洸太郎、藤田 亜梨沙、西田 升三
  • Organizer: 第64回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 京都（京都薬科大学）
  • Year and Date: 2014-10-11
• [Presentation] 造血器腫瘍でのインテグリンを介した抗がん剤耐性機序 (2014)
  • Author(s): 上田 絵美、椿 正寛、武田 朋也、嶌岡 弘高、坂本 洸太郎、藤田 亜梨沙、西田 升三
  • Organizer: 第64回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 京都（京都薬科大学）
  • Year and Date: 2014-10-11
• [Presentation] DMF によるNF-κB 阻害を介した造血器腫瘍でのアポトーシス誘導効果 (2014)
  • Author(s): 橋口 りえ、椿 正寛、武田 朋也、嶌岡 弘高、坂本 洸太郎、藤田 亜梨沙、西田 升三
  • Organizer: 第64回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 京都（京都薬科大学）
  • Year and Date: 2014-10-11
• [Presentation] Src 阻害に基づく抗がん剤耐性多発性骨髄腫での耐性克服効果 (2014)
  • Author(s): 藤田 亜梨沙、椿 正寛、武田 朋也、嶌岡 弘高、坂本 洸太郎、小川 直希、山添 譲、向井 淳治、西田 升三.
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜（パシフィコ横浜）
  • Year and Date: 2014-09-25
• [Presentation] RANK/RANKLによるシグナル伝達因子活性化を介した多発性骨髄腫での抗がん剤耐性獲得機序. (2014)
  • Author(s): 椿 正寛、武田 朋也、嶌岡 弘高、坂本 洸太郎、藤田 亜里沙、眞下 恵次、藤原 大一郎、阪口 勝彦、西田 升三.
  • Organizer: 第18回日本がん分子標的治療学会
  • Place of Presentation: 宮城（仙台市情報・産業プラザ(AER) ホテルメトロポリタン仙台 TKPガーデンシティ仙台）
  • Year and Date: 2014-06-27