2014 Fiscal Year Annual Research Report
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24590289
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| Research Institution | Kinki University |
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Principal Investigator |
梶 博史 近畿大学, 医学部, 教授 (90346255)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡田 清孝 近畿大学, 医学部, 講師 (20185432)
河尾 直之 近畿大学, 医学部, 助教 (70388510)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 骨・軟骨再生 / 骨修復 / 線溶 / 骨形成 / プラスミノゲン / プラスミノゲンアクチベーター / PAI-1 / 血管形成 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
組織線溶系とそれにより誘導されるタンパク分解酵素系や増殖因子が組織修復過程において重要な役割をはたすことがこれまで示唆されてきた。そこで、私共は骨修復・再生過程における組織線溶系の役割を検討した。マウス大腿骨に骨欠損を作製することにより、骨修復・再生過程を検討できるモデルを確立した。
プラスミノゲン欠損マウスを用いて、線溶系を担うプラスミンの前駆体であるプラスミノゲンが骨修復過程に必須であることを示した。その機序として、骨損傷部へのマクロファージの集積とTGF-β発現に引き続く血管内皮増殖因子(VEGF)発現や血管形成が関与していた。
さらに、プラスミノゲンをプラスミンに変換する組織型プラスミノゲンアクチベーター(tPA)の欠損マウスを用いて、tPAも骨修復に重要で、骨芽細胞にAnexin2やMAPキナーゼを介する機序により働いて、骨芽細胞増殖を促進することを明らかにした。また、ウロキナーゼ型PA(uPA)もCCL3誘導によりマクロファージ集積を促進することにより、早期骨修復に寄与することを示した。
一方では、線溶系を抑制するplasminogen activator inhibitor-1(PAI-1)が糖尿病やステロイド過剰による骨粗鬆症に関与することを示した。１型糖尿病マウスでみられる骨粗鬆症にPAI-1が関与し、その機序として、糖尿病状態により肝臓からのPAI-1産生が誘導されることにより増加した血中PAI-1が骨芽細胞の分化を抑制し、脂肪分化を促進するものと考えられた。さらに、ステロイド過剰マウスの糖代謝異常、骨量低下、筋量減少にもPAI-1が関与することを明らかにした。
これらの結果より、組織線溶系に関連する因子は、骨の修復・再生や骨代謝異常の治療標的として、期待できるものと考えられた
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