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2014 Fiscal Year Annual Research Report

細胞保護的ミクログリアの選別・機能解析と神経疾患治療への発展

Research Project

Project/Area Number 24590321
Research InstitutionHiroshima University

Principal Investigator

秀 和泉  広島大学, 大学院医歯薬保健学研究院(医), 助教 (20253073)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 酒井 規雄  広島大学, 大学院医歯薬保建学研究院(医), 教授 (70263407)
Project Period (FY) 2012-04-01 – 2015-03-31
Keywordsミクログリア / ATP / TLR4 / 神経保護
Outline of Annual Research Achievements

ラット初代培養ミクログリアは、LPSによりTLR4活性化を受けると強い炎症反応により自ら細胞死を起こすが、そのなかに高い死細胞貪食能をもち長期生存するミクログリアが現れる。これらの細胞はP2Y2受容体・アデノシンA2a受容体の著しい発現亢進を引き起こすことから、細胞外ヌクレオチドによる制御能を新たに獲得する可能性がある。このLPS刺激後の受容体発現誘導はP2Yサブタイプ(1,2,4,6,12,13,14)のうちP2Y2に特異的であった。ATPは速やかに加水分解しアデノシンとなるが、非水解性のATPアナログであるATPγSは持続的なATP受容体活性化を引き起こす。LPS活性化ミクログリアをATPγSで刺激すると、神経保護作用のあるVEGF、アクチビンA、アルギナーゼ1の遺伝子発現が著しく上昇した。これらのうち、アルギナーゼ1とアクチビンAのmRNA発現亢進はP2受容体アンタゴニストであるスラミンで有意に抑制された。これらの結果から、TLR4活性化を受け長期生存するミクログリアは細胞外ATPの刺激により神経保護因子を産生する可能性が示された。
一方、ラット初代培養大脳ニューロンは血清不含DMEM低栄養培地中では細胞死を起こすが、ミクログリアと共培養すると長期にわたり生存し続けた。このミクログリアの神経保護作用はLPS刺激を受けたミクログリアにより強く認められた。すなわち、ニューロンはTLR4活性化ミクログリアが分泌する神経保護因子を持続的に受けとることにより生存を維持する可能性が示唆された。
以上の結果から、TLR4活性化ミクログリアの長期生存サブポピュレーションは受容体発現を介したATPシグナル亢進を介してアクチビンAなどの神経保護因子を産生し神経を保護する新しい機序が示された。

  • Research Products

    (11 results)

All 2015 2014

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Acknowledgement Compliant: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (9 results)

  • [Journal Article] Developmental expression of GPR3 in rodent cerebellar granule neurons is associated with cell survival and protects neurons from various apoptotic stimuli.2014

    • Author(s)
      Tanaka S, Miyagi T, Dohi E, Seki T, Hide I, Sotomaru Y, Saeki Y, Chiocca AE, Matsumoto M, Sakai N
    • Journal Title

      Neurobiol Dis.

      Volume: 68 Pages: 215-227

    • DOI

      10.1016/j.nbd.2014.04.007

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Deregulation of the actin cytoskeleton and macropinocytosis in response to phorbol ester by the mutant protein kinase C gamma that causes spinocerebellar ataxia type 14.2014

    • Author(s)
      Yamamoto K, Seki T, Yamamoto H, Adachi N, Tanaka S, Hide I, Saito N, Sakai N
    • Journal Title

      Front Physiol.

      Volume: 5 Pages: 126

    • DOI

      10.3389/fphys.2014.00126.

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Neuronal expression of GPR3 in rodent brain is associated with cell survival2015

    • Author(s)
      Shigeru Tanaka, Tatsuhiro Miyagi, Izumi Hide, Toshihiko Shirafuji, Norio Sakai
    • Organizer
      米国神経科学学会(Neuroscience 2014)
    • Place of Presentation
      Washington D.C. (USA)
    • Year and Date
      2015-11-15 – 2015-11-19
  • [Presentation] 虚血脳において神経細胞生存に関連するG蛋白共役型受容体GPR32015

    • Author(s)
      田中 茂、宮城達博、土肥栄祐、秀 和泉、佐伯嘉修、Antonio Chiocca、松本昌泰、酒井規雄
    • Organizer
      第40回脳卒中学会総会
    • Place of Presentation
      広島リーガロイヤルホテル(広島市)
    • Year and Date
      2015-03-26 – 2015-03-29
  • [Presentation] TLR4活性化ミクログリアはGM-CSFシグナルを上方制御しその生存を維持する2015

    • Author(s)
      神垣真由美、秀 和泉、白榊 紘子、柳瀬雄輝、田中 茂、白藤俊彦、秀 道広、酒井規雄
    • Organizer
      第88回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(名古屋市)
    • Year and Date
      2015-03-18 – 2015-03-20
  • [Presentation] シグマ受容体リガンドのセロトニントランスポーター取り込み活性に対する影響2015

    • Author(s)
      浅野昌也、臼杵直人、山本 光、秀 和泉、田中 茂、白藤俊彦、酒井規雄
    • Organizer
      第88回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(名古屋市)
    • Year and Date
      2015-03-18 – 2015-03-20
  • [Presentation] Mechanism of TLR4-mediated survival of microglia: Roles of GM-CSF self-production and the activation of JAK2/STAT5 signaling pathways2014

    • Author(s)
      Mayumi Kamigaki, Izumi Hide, Yuhki Yanase, Shigeru Tanaka, Toshihiko Shirafuji, Michihiro Hide, Norio Sakai
    • Organizer
      米国神経科学学会(Neuroscience 2014)
    • Place of Presentation
      Washington D.C. (USA)
    • Year and Date
      2014-11-15 – 2014-11-19
  • [Presentation] The subcellular localization and local function of Gs-linked receptor GPR3 in neuronal cells2014

    • Author(s)
      Tatsuhiro Miyagi, Shigeru Tanaka, Izumi Hide, Toshihiko Shirafuji, Norio Sakai
    • Organizer
      米国神経科学学会(Neuroscience 2014)
    • Place of Presentation
      Washington D.C. (USA)
    • Year and Date
      2014-11-15 – 2014-11-19
  • [Presentation] 小脳顆粒神経細胞における恒常的Gs活性型GPR3の局在と機能2014

    • Author(s)
      宮城達博、田中 茂、秀 和泉、白藤俊彦、酒井規雄
    • Organizer
      第126回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      和歌山県JAビル(和歌山市)
    • Year and Date
      2014-10-24 – 2014-10-24
  • [Presentation] GM-CSF自己産生とJAK2/STAT5シグナル伝達がTLR4活性化ミクログリアの生存に関与する2014

    • Author(s)
      神垣真由美、秀 和泉、柳瀬雄輝、白榊 紘子、田中 茂、白藤俊彦、秀 道広、酒井規雄
    • Organizer
      第57回日本神経化学会大会
    • Place of Presentation
      奈良県文化会館・奈良県新講堂(奈良市)
    • Year and Date
      2014-09-29 – 2014-10-01
  • [Presentation] TLR4活性化ミクログリアはGM-CSFの自己産生とJAK2/STAT5シグナル伝達を介して生存を維持する2014

    • Author(s)
      神垣真由美、秀 和泉、柳瀬雄輝、田中 茂、白藤俊彦、秀 道広、酒井規雄
    • Organizer
      第125回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      岡山コンベンションセンター(岡山市)
    • Year and Date
      2014-06-20 – 2014-06-20

URL: 

Published: 2016-06-01  

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