2014 Fiscal Year Annual Research Report
必須アミノ酸トランスポーターＬＡＴ１のＴ細胞活性化における役割
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24590328
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| Research Institution | Dokkyo Medical University |
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Principal Investigator |
林 啓太朗 獨協医科大学, 医学部, 准教授 (10323106)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
JUTABHA Promsuk 獨協医科大学, 医学部, 助教 (90541748)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | LAT1 / アミノ酸トランスポーター / T細胞 / アミノ酸欠乏ストレス反応 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
LAT1は必須アミノ酸を細胞内に取り込むトランスポーターであり、癌細胞の増殖に非常に重要であることがわかっている。しかし、本研究ではLAT1の発現がヒト末梢血T細胞の活性化によっても顕著に上昇することに着目し、LAT1のヒトT細胞における役割を解析した。ヒト末梢血T細胞を抗原刺激により活性化するとLAT1の発現が顕著に上昇した。そこで、LAT1がヒトT細胞におけるアミノ酸トランスポーターとして機能することを確認するために、活性化ヒトT細胞にLAT1特異的阻害薬を作用させたところ、ロイシンの取り込みが大幅に抑制された。さらに、LAT1特異的阻害薬により、サイトカイン産生や細胞増殖などのT細胞の機能が阻害された。また、そのメカニズムを調べるためにマイクロアレイを行ったところ、活性化ヒトT細胞においてLAT1特異的阻害薬により転写抑制因子DDIT3の発現が上昇することがわかった。そこで、活性化ヒトT細胞におけるDDIT3の機能を調べたところ、DDIT3がT細胞活性化因子NF-kB及びNFATの機能を阻害することが明らかとなった。また、ヒトT細胞の活性化によるLAT1の発現上昇のメカニズムを調べたところ、LAT1の発現がNF-kB及びAP1により制御されていることが明らかとなった。以上の結果から、T細胞は活性化により、免疫学的反応を誘起させると同時にLAT1の発現も上昇させ、活性化維持のためのアミノ酸を供給していることがわかった。さらに、LAT1の機能阻害が活性化T細胞における新規アミノ酸欠乏ストレス応答反応を誘起し免疫学的機能を抑制することが明らかとなった。これらの知見より、LAT1特異的阻害薬が新規免疫抑制薬として有用である可能性が考えられた。
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