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2012 Fiscal Year Research-status Report

肺静脈心筋における細胞内カルシウムイオン誘発性自動能の発生機序解明

Research Project

Project/Area Number 24590334
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Research InstitutionToho University

Principal Investigator

田中 光  東邦大学, 薬学部, 教授 (40236617)

Project Period (FY) 2012-04-01 – 2015-03-31
Keywords肺静脈心筋 / 活動電位 / 細胞内カルシウム / 筋小胞体 / 心房細動
Research Abstract

近年、心房細動の原因の大半が肺静脈内に局在する心筋組織の異所性自動能であることが判明した。本研究では、肺静脈心筋のカルシウム誘発性自発活動が顕在化する機序を解明し、心房細動治療薬開発への基盤を構築することを目標とする。本年度は肺静脈心筋で細胞内カルシウム誘発性自発活動が顕在化する機序の解明を目指した。主にモルモットを用いてまず細胞内へのカルシウム流入経路を検討した。摘出心筋組織標本にガラス微小電極法を適用し、肺静脈心筋の自発的活動電位波形を観測しながらカルシウム流入を増減させる処置の影響を観測した。L型カルシウムチャネル遮断薬のnifedipine、T型カルシウムチャネル遮断薬のR(-)-efonidipine、CaV1.3カルシウムチャネルを遮断するS(+)-efonidipine、strecth-activated channel遮断薬のstreptomyciにより、いずれも電気活動の発生頻度や持続時間の減少がみられた。次に細胞内カルシウム制御機構を検討した。単離肺静脈心筋細胞に共焦点顕微鏡による高速蛍光カルシウムイメージング法を適用し、小胞体機能を肺静脈心筋と心房筋・心室筋とで比較した。筋小胞体からの単位放出であるカルシウムスパーク、カルシウム放出チャネルの協調的開口を反映するカルシウムウェーブの発生頻度は心房筋よりも肺静脈心筋で多い傾向が見られた。さらに再分極力について検討した。組織標本の活動電位波形に対して各種カリウムチャネル電流作用薬の与える影響や単離細胞の電流解析を行った結果、肺静脈心筋では内向き整流性カリウムチャネルの電流密度が心房筋に比べて少なく、これが原因でカルシウムスパークやカルシウムウェーブの発生頻度が高まり、自発活動が誘発されていることが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究は肺静脈心筋のカルシウム誘発性自発活動が顕在化する機序を解明し、心房細動治療薬開発への基盤を構築することを目的としている。本年は肺静脈心筋では再分極力が弱いために筋小胞体からのカルシウム放出による自発活動が顕在化し得るという理解が得られ、新規心房細動治療薬開発の治療標的として細胞膜イオンチャネルに加えて、ナトリウムカルシウム交換機構阻害薬や筋小胞体作用薬の有用性が示された。

Strategy for Future Research Activity

平成25年度は肺静脈心筋でカルシウム誘発性自動能が顕在化する機序を確定させるとともに、洞房結節自動能との比較を行う。肺静脈心筋組織標本及び単離細胞にカルシウム感受性蛍光プローブを導入して活動電位と細胞内カルシウム濃度変化を計測し、薬理学的手法と組み合わせた詳細な検討により肺静脈心筋自動能の発生機序を確定させる。
また、肺静脈心筋おける各種ナトリウムチャネル、カルシウムチャネル、カリウムチャネル、筋小胞体カルシウムポンプ等の機能を確認し、これまでの検討で得られた自動能の発生機序に関する理解を確定させる。モルモット中心に進めてきた研究をウサギ、ラット、マウス等他の動物種でも行い、遺伝子改変動物も含めた各種病態モデル心筋導入への基礎をつくる。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

これまで同様に肺静脈心筋を用いた電気生理学的実験、薬理学的実験、蛍光イメージング実験に必要な試薬や器具などの消耗品を購入する。動物に関してはこれまで主に用いてきたモルモットに加え、ラットやマウスも用い、各種病態モデルの作成も行うため、動物購入・飼育のための費用が必要となる。

  • Research Products

    (23 results)

All 2013 2012 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (16 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Ellagic acid and gingerol, activators of the sarco-endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase, ameliorate diabetes mellitus-induced diastolic dysfunction in isolated murine ventricular myocardia2013

    • Author(s)
      Iyuki Namekata
    • Journal Title

      European Journal of Pharmacology

      Volume: 706 Pages: 48-55

    • DOI

      10.1016/j.ejphar.2013.02.045.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Electrophysiological and pharmacological properties of the pulmonary vein myocardium2013

    • Author(s)
      Iyuki Namekata
    • Journal Title

      Biological & Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 36 Pages: 2-7

    • DOI

      10.1248/bpb.b212020

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Electrophysiological effects of the class ic antiarrhythmic drug pilsicainide on the guinea-pig pulmonary vein myocardium.2012

    • Author(s)
      Akira Takahara
    • Journal Title

      J. Pharmacol Sci.

      Volume: 118 Pages: 506-511

    • DOI

      10.1254/jphs.12022FP

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Labdane-type diterpenoids from hairy root cultures of Coleus forskohlii, possible intermediates in the biosynthesis of forskolin.2012

    • Author(s)
      Yoshihisa Asada
    • Journal Title

      Phytochemistry

      Volume: 79 Pages: 141-146

    • DOI

      10.1016/j.phytochem.2012.03.007.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Electrical activity of the mouse pulmonary vein myocardium2012

    • Author(s)
      Yayoi Tsuneoka
    • Journal Title

      Journal of Pharmacological Sciences

      Volume: 119 Pages: 287-292

    • DOI

      10.1254/jphs.12062SC

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Effects of the antitussive drug cloperastine on ventricular repolarization in halothane-anesthetized guinea pigs2012

    • Author(s)
      Akira Takahara
    • Journal Title

      Journal of Pharmacological Sciences

      Volume: 120 Pages: 165-175

    • DOI

      10.1254/jphs.12117FP

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] マウス心室筋におけるEndothelin-1 に対する陽性・陰性変力反応に関与する受容体タイプおよび細胞 内機序の検討

    • Author(s)
      濱口正悟
    • Organizer
      第126回日本薬理学会関東部会
    • Place of Presentation
      北里大学薬学部(東京)
  • [Presentation] hERG チャネルの電流及び細胞膜への輸送に対するterfenadine およびpentamidineの作用

    • Author(s)
      高橋由紀子
    • Organizer
      第126回日本薬理学会関東部会
    • Place of Presentation
      北里大学薬学部(東京)
  • [Presentation] モルモット肺静脈心筋自発活動の交感神経による制御機構

    • Author(s)
      白川亮
    • Organizer
      第126回日本薬理学会関東部会
    • Place of Presentation
      北里大学薬学部(東京)
  • [Presentation] T 型カルシウムチャネルと心臓機能

    • Author(s)
      田中光
    • Organizer
      生体機能と創薬シンポジウム2012
    • Place of Presentation
      神戸学院大学(兵庫)
  • [Presentation] 新生仔期マウス心室筋におけるアドレナリンα受容体刺激応答に関与する細胞内機序および情報伝達 経路の検討

    • Author(s)
      濵口正悟
    • Organizer
      次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2012
    • Place of Presentation
      神戸学院大学(兵庫)
  • [Presentation] マウス肺静脈心筋の電気活動

    • Author(s)
      恒岡弥生
    • Organizer
      第29回日本心電学会学術集会
    • Place of Presentation
      幕張メッセ国際会議場(千葉)
  • [Presentation] ハロセン麻酔モルモットモデルにおけるジフェンヒドラミンおよび鎮咳薬クロペラスチンのhERG K+チャネ ルおよび心電図QT間隔に対する作用

    • Author(s)
      高原章
    • Organizer
      第29回日本心電学会学術集会
    • Place of Presentation
      幕張メッセ国際会議場(千葉)
  • [Presentation] マルチホール・パッチクランプチップを用いたオートパッチクランプ法のための細胞単分散法の評価

    • Author(s)
      大槻篤史
    • Organizer
      第86回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場(福岡)
  • [Presentation] 動静脈瘻ラットにおける心房リモデリングの電気生理学的特徴

    • Author(s)
      八木啓太
    • Organizer
      第86回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場(福岡)
  • [Presentation] マウス肺静脈心筋の電気活動

    • Author(s)
      恒岡弥生
    • Organizer
      第86回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場(福岡)
  • [Presentation] 新生仔および成体マウス心室筋におけるα受容体応答は活動電位持続時間の影響を受ける

    • Author(s)
      濱口正悟
    • Organizer
      第86回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場(福岡)
  • [Presentation] 心筋における局所カルシウムシグナル調節の多様性

    • Author(s)
      行方衣由紀
    • Organizer
      第86回日本薬理学会年会次世代の会シンポジウム:Caチャネ ルマイクロドメインの分子制御基盤とその生理的意義
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場(福岡)
  • [Presentation] マウス肺静脈心筋自発活動の発生機序に関する薬理学的検討

    • Author(s)
      鶴田將人
    • Organizer
      日本薬学会第133年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川)
  • [Presentation] マウス摘出心筋に対するビダラビンの影響

    • Author(s)
      濱口正悟
    • Organizer
      日本薬学会第133年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川)
  • [Presentation] モルモット肺静脈心筋の自発活動に対するvidarabineの作用

    • Author(s)
      河原圭
    • Organizer
      日本薬学会第133年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川)
  • [Presentation] 自動パッチクランプシステムおよび共焦点顕微鏡法によるhERG チャネルの電流および細胞膜への輸 送の解析作用

    • Author(s)
      行方衣由紀
    • Organizer
      日本薬学会第133年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川)
  • [Remarks] 心筋-バーチャルラボラトリ

    • URL

      http://www.mnc.toho-u.ac.jp/v-lab/shinkin/index.html

URL: 

Published: 2014-07-24  

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