2014 Fiscal Year Annual Research Report
遺伝子改変マウスを用いたＡＴＦ３の発がんとがん抑制機能の研究
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24590373
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
北嶋 繁孝 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (30186241)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | ストレス応答遺伝子 / ATF3 / p53 / Wnt / モデルマウス / 抗がん治療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ストレス応答遺伝子ATF3のがん抑制と発がんの個体レベルの機能解明を課題として、最終年度の今年度は以下の研究を行った。
個体レベルでの解析：Atf3/p53モデルマウス実験を完成し、p53/atf3 double KOマウスは、p53単独KOよりも早期から発がん発症（胸腺、肉腫、唾液腺腫など）を示し、その結果、短寿命であることをKaplan-Meier曲線から示すことが出来た。
ATF3の標的遺伝子DR5と抗がん治療への関わり：我々は、各種薬剤によるがん細胞のDeath receptor DR5の誘導とTRAILアゴニストとの併用療法が、がん細胞選択的で副作用の少ない治療法として有用であることを提案している。本年度は、p53の変異を伴う悪性度の高いヒト大腸がんにおいて、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤や自然プロダクトであるZerumbone, Celecoxibが小胞体ストレスを惹起しATF4-CHOP-ATF3を介したp53非依存的・ATF3依存的なDR5誘導に関わることを見出し論文発表を行った。
ヒト大腸がんにおけるWnt標的遺伝子ATF3の同定：多くの大腸がんでは、Wntシグナルの異常が癌化や転移などを正に制御している。HCT116細胞のb-cateninは野生型・変異型のヘテロ接合体であるが、そのヘテロノックアウト細胞株を用いて、ATF3がWntの直接の結合型標的遺伝子であることを証明し、ATF3はWnt古典的経路の標的遺伝子でありながら、Wntの発がん機能とは逆に、がん抑制機能を持つことが強く示唆された。Wnt経路、転移、EMTも関連遺伝子のアレイ解析からも、本機能は示唆された。
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