バート・ホッグ・デューベ症候群：関連病変の分子病理学的探索と診断法の確立

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24590408
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 中谷 行雄 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20137037)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 古屋 充子 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (10361445) ; 長嶋 洋治 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10217995) ; 太田 聡 千葉大学, 医学部附属病院, 准教授 (90324342)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 病理組織学 / 肺嚢胞 / 腎癌 / フォリキュリン / 気胸 / 遺伝子変異 / バート・ホッグ・デューベ症候群

Outline of Annual Research Achievements

累計100家系のBHD症候群家系を遺伝子解析によって確定した. うち10家系は新規変異であった. 74家系 (74%)がC末端に近いExon 11-13 に変異を有することが判明し, この部位に絞って検討する場合でも発見率が7割を上回ることが分かった.

腎腫瘍を凍結保存できた症例については, 腫瘍部と非腫瘍部における原因蛋白質folliculin (FLCN)について検討し, DNAレベルにおける高頻度のセカンドヒットやLOH, タンパク質レベルにおけるFLCN消失や高度の発現低下を呈することが分かった. 腎腫瘍の最も多い組織型は嫌色素性腎細胞癌とハイブリッド腫瘍で, 53個の摘出腫瘍を用いた検討では前者が20 (37.7%), 後者が22 (41.5%)であった. 免疫染色を用いた検討では, 嫌色素性腎細胞癌もハイブリッド腫瘍も似たような染色態度を呈し, CK7やCD82が高頻度に陽性であった. これらのことからBHD症候群に好発する腎腫瘍は遠位尿細管由来で, 形態学的鑑別は可能であっても生物学的類似点が多いと考えられた.さらに患者情報を集積した結果, 肺腺癌あるいは過形成性様病変が5名に見つかった. 偶発事象の可能性は否定できないものの, 5名中2名は多発性で, 2名は家系内発症であった. また1名の肺病変は孤在性ではあるが、組織学的に結節性硬化症におけるmicronodular pneumocyte hyperplasiaとほぼ同様の像で, mTORシグナル異常を示唆する所見であった. これまでBHD症候群における肺病変は嚢胞と気胸しか認識されていないが, 肺腫瘍の可能性があると考え, 現在詳細を検討中である.

本疾患において各臓器の病変を正確に病理診断することは極めて重要である. また, まだ関連が解明されていない腫瘍が複数存在し, より多くの症例を詳細に検討する必要がある.

Research Products

• [Journal Article] Distinctive Expression Patterns of GPNMB and Folliculin in Renal Tumors in Patients with Birt-Hogg-Dube Syndrome. (2015)
  • Author(s): Furuya M, Hong SB, Tanaka R, Kuroda N, Nagashima Y, Nagahama K, Suyama T, Yao M, Nakatani Y
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 106 Pages: 315-323
  • DOI: 10.1111/cas.12601
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Immunohistochemical Characterization of Renal Tumors in Patients with Birt-Hogg-Dube Syndrome (2015)
  • Author(s): Iribe Y, Kuroda N, Nagashima Y, Yao M, Tanaka R, Gotoda H, Kawakami F, Imamura Y, Nakamura Y, Ando M, Araki A, Matsushima J, Nakatani Y, Furuya M
  • Journal Title: . Pathol Int Volume: 65 Pages: 126-132
  • DOI: 10.1111/pin.12254
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Case of bilateral and multifocal renal cell carcinoma associated with Birt-Hogg-Dube syndrome (2015)
  • Author(s): Yamada Y, Sakamoto S, Furuya M, Nihei N, Nakatani Y, Ichikawa T
  • Journal Title: Int J Urol Volume: 22 Pages: 230-231
  • DOI: 10.1111/iju.12649
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Review of Renal Tumors associated with Birt-Hogg-Dube syndrome with focus on clinical and pathobiological aspects (2014)
  • Author(s): Kuroda N, Furuya M, Nagashima Y, Gotoda H, Kawakami F, Moritani S, Ota S, Hora M, Michal M, Hes O, Nakatani Y
  • Journal Title: Pol J Pathol Volume: 66 Pages: 93-99
  • DOI: PMID: 25119168
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intratumoral peripheral small papillary tuft (ITPSPT): A diagnostic clue of renal tumors associated with Birt-Hogg-Dube syndrome (2014)
  • Author(s): Kuroda N, Furuya M, Nagashima Y, Gotoda H, Moritani S, Kawakami F, Imamura Y, Bando Y, Takahashi M, Kanayama H, Ota S, Michal M, Hes O, Nakatani Y
  • Journal Title: Ann Diagn Pathol Volume: 18 Pages: 171-176
  • DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2014.03.002
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 本邦のBirt-Hogg-Dube 症候群62 家系における腎癌およびその他 の悪性腫瘍発症率と病理像の検討 (2014)
  • Author(s): 中谷行雄、長嶋洋治、矢尾正祐、松嶋惇、入部康弘、古屋 充子
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Presentation] Birt-Hogg-Dube症候群(BHDS)患者に発生した腎癌の1例 (2014)
  • Author(s): 松嶋 惇, 古屋 充子, 巣山 貴仁, 長嶋 洋治, 田中 玲子, 中谷 行雄
  • Organizer: 第45回腎癌研究会
  • Place of Presentation: 品川インターシティホール（東京都品川区）
  • Year and Date: 2014-07-20 – 2014-07-20
• [Presentation] Birt-Hogg-Dube(BHD)症候群を背景に発症する腎癌例の疫学・臨床・病理学的検討 (2014)
  • Author(s): 古屋 充子, 田中 玲子, 黒田 直人, 長嶋 洋治, 矢尾 正祐, 中谷 行雄
  • Organizer: 第45回腎癌研究会
  • Place of Presentation: 品川インターシティホール（東京都品川区）
  • Year and Date: 2014-07-20 – 2014-07-20
• [Presentation] Birt-Hogg-Dube(BHD)症候群における腎腫瘍の臨床病理学的検討 (2014)
  • Author(s): 古屋 充子, Hong Seung-Beom, 田中 玲子, 黒田 直人, 長嶋 洋治, 矢尾 正祐, 中谷 行雄
  • Organizer: 第103回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場（広島県広島市）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [Presentation] Birt-Hogg-Dube症候群(BHDS)で腎ハイブリッド腫瘍および甲状腺癌を発生した1例の分子病理学的検討 (2014)
  • Author(s): 松嶋 惇, 古屋 充子, 長嶋 健, 巣山 貴仁, 長嶋 洋治, 太田 聡, 青木 一郎, 市川 智彦, 宮崎 勝, 黒田 直人, 田中 玲子, 中谷 行雄
  • Organizer: 第103回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場（広島県広島市）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [Presentation] Birt-Hogg-Dube症候群随伴腎腫瘍の病理学的特徴 (2014)
  • Author(s): 黒田 直人(高知赤十字病院 病理診断科部), 古屋 充子, 長嶋 洋治, 後藤田 裕子, 森谷 鈴子, 川上 史, 今村 好章, 坂東 良美, 太田 聡, 中谷 行雄
  • Organizer: 第103回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場（広島県広島市）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [Remarks] Birt-Hogg-Dube 症候群情報ネット (BHD ネット)
  • URL: http://www.bhd-net.jp/