2014 Fiscal Year Annual Research Report
潰瘍性大腸炎バイオマーカーと治療標的としてのＯＬＦＭ４の役割と分子基盤の解明
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24590452
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
吉田 功 北里大学, 医学部, 准教授 (90316943)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 潰瘍性大腸炎 / アポトーシス / 炎症 / olfactomedin-4 / OLFM4 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題では、UCの継続的炎症抑制が関連腫瘍発生に極めて重要であるという前提に基づき、UC患者大腸粘膜における網羅的解析によって、非活動性UC患者及び健常者粘膜に比して活動性UCで優位に発現上昇する分子として同定したolfactomedin-4(OLFM4)の解析を行うものである。本研究では、UCにおけるOLMF4発現誘導と機能解析を通じて、UC特異的なバイオマーカーとしての可能性を明らかにすると共に、UCの抗炎症・抗腫瘍発生の治療標的としての可能性を追求する。
平成24年度には(1)OLFM4発現解析-1:OLMF4発現のUC特異性、(2)OLFM4発現機序解析を行い、(1) OLMF4発現がUC及びクローン病(CD)の炎症性腸疾患(IBD)に特異的に認められることを示すと共に、(2)NF-kBによるOLFM4の転写誘導を腸上皮細胞においても確認した。
平成25年度は(3)OLMF4発現解析-2:OLMF4のバイオマーカーとしての可能性、及び(4)OLMF4の機能解析を行った。(3)において、OLMF4はUC及びCDにおいて発現上昇が認められ、IBD特異的な炎症バイオマーカーであることが改めて示された。その際、UCとCDでは異なる発現機序・シグナル系を介する可能性が示された。(4)において、これまでの知見と反して腸上皮細胞におけるdoxorubicin誘導アポトーシスにおいてOLMF4はpro-apoptosis機能を有することが示唆された。
平成26年度は(5)OLMF4の機能解析を進め、OLMF4の強制発現系及びsiRNAによるノックダウン系によって、OLMF4のpro-apotosisi機能が確認されるともに、UC炎症巣においてOLFM4とTUNEL陽性細胞数の相関が確認された。(6)UCにおけるOLMF4発現誘導の外的刺激因子として、TLRの関与が示され、腸内細菌刺激によるNF-kBを介したOLFM4発現誘導が示された。
以上により、IBD炎症巣においては、腸内細菌異常により、腸上皮細胞でNF-kBを介したOLMF4発現によるアポトーシスが誘導、それに伴うバリア機能喪失が生じると考えられる。
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[Journal Article] Unique and selective expression of L-amino acid transporter 1 in human tissue as well as being an aspect of oncofetal protein.2014
Author(s)
Nakada, N., Mikami, T., Hana, K., Ichinoe, M., Yanagisawa, N., Yoshida, T., Endou, H., Okayasu, I.
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Journal Title
Histol Histopathol
Volume: 29
Pages: 217-227
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Frequent β-catenin gene mutations in atypical polypoid adenomyoma of the uterus.2014
Author(s)
Takahashi, H., Yoshida, T., Matsumoto, T., Kameda, Y., Takano, Y., Tazo, Y., Inoue, H, Saegusa, M.
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Journal Title
Hum Pathol
Volume: 45
Pages: 33-40
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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