内因性硫化水素イオンによるオートファジー制御とその生理機能の解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24590527
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 藤井 重元 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (00325333)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 硫化水素 / オートファジー / 感染防御 / 細菌 / 病原性

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、近年、生理的なシグナルとして注目されている硫化水素関連物質の機能について、細胞の恒常性維持に重要な役割を果たしているオートファジーの制御に焦点をあて、その分子機構の解明に向けた解析を行ってきた。本年度は、細菌感染防御に働くオートファジーに対して、細菌（サルモネラ、Salmonella Typhimurium）が産生する硫化水素が与える影響について、硫化水素産生欠損サルモネラを用いて解析を行った。S. Typhimuriumの主要な硫化水素産生酵素であるチオ硫酸還元酵素（Phs）および亜硫酸還元酵素（Asr）を単独、あるいは両方を欠損した菌株を作製し、培養マクロファージに感染させ、オートファジーの誘導と細胞内での菌の増殖を調べた。その結果、野生型S. Typhimuriumに比べ、各種硫化水素産生酵素欠損株では、著明にオートファジー誘導が増強するとともに細胞内での菌の増殖が有意に低下しており、硫化水素が本菌の感染細胞内での生存・増殖に寄与していることが示唆された。また、オートファジーの制御に関わる硫化水素関連物質について詳細な解析をおこなった結果、システインのチオール基に過剰にイオウ原子が付加したシステインパースルフィドをはじめとする活性ポリスルフィドが重要な役割を果たしていることが分かった。システインパースルフィドは哺乳類細胞のシステイン代謝に関わる酵素であるシスタチオニン beta-シンターゼやシスタチオニン gamma-リアーゼの作用で産生されており、細菌および宿主細胞から産生される活性ポリスルフィドがオートファジーの制御に重要な役割を果たしていることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] RSSによる抗酸化・レドックスシグナル制御 (2015)
  • Author(s): 井田智章、藤井重元、赤池孝章.
  • Journal Title: 細胞工学 Volume: 34 Pages: 354-357
• [Journal Article] Promotion of atherosclerosis by Helicobacter cinaedi infection that involves macrophage-driven proinflammatory responses (2014)
  • Author(s): Khan S, Rahman HN, Okamoto T, Matsunaga T, Fujiwara Y, Sawa T, Yoshitake J, Ono K, Ahmed KA, Rahaman MM, Oyama K, Takeya M, Ida T, Kawamura Y, Fujii S, Akaike T.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 4 Pages: 4680
  • DOI: 10.1038/srep04680
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Reactive cysteine persulfides and S-polythiolation regulate oxidative stress and redox signaling (2014)
  • Author(s): Ida T, Sawa T, Ihara H, Tsuchiya Y, Watanabe Y, Kumagai Y, Suematsu M, Motohashi H, Fujii S, Matsunaga T, Yamamoto M, Ono K, Devarie-Baez NO, Xian M, Fukuto JM, Akaike T.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA Volume: 111 Pages: 7606-7611
  • DOI: 10.1073/pnas.1321232111
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Clinical and bacteriological characteristics of Helicobacter cinaedi infection (2014)
  • Author(s): Kawamura Y, Tomida J, Morita Y, Fujii S, Okamoto T, Akaike T.
  • Journal Title: J Infect Chemother Volume: 20 Pages: 517-526
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2014.06.007
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 活性酸素と炎症 (2014)
  • Author(s): 井田智章、赤池孝章、澤 智裕、藤井重元.
  • Journal Title: 感染・炎症・免疫 Volume: 44 Pages: 104-109
• [Journal Article] フリーラジカル制御系：硫化水素・活性イオウ分子と炎症 (2014)
  • Author(s): 藤井重元、井田智章、澤 智裕、赤池孝章.
  • Journal Title: 実験医学増刊号 Volume: 32 Pages: 2803-2809
• [Presentation] タンパク質S-グアニル化を介したオートファジー誘導と細菌感染防御における役割 (2015)
  • Author(s): 藤井重元、松永哲郎、井田智章、澤 智裕、赤池孝章.
  • Organizer: 第88回日本細菌学会総会
  • Place of Presentation: 長良川国際会議場（岐阜市）
  • Year and Date: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [Presentation] 8-ニトロ-cGMPによるオートファジー誘導を介した感染防御機構と細菌由来硫化水素による抑制 (2014)
  • Author(s): 藤井重元、松永哲郎、赤司壮一郎、ジョン ミンキョン、伊藤千秋、井田智章、澤 智裕、有本博一、赤池孝章.
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都市左京区）
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] タンパク質ポリサルファー化による酸化ストレス・レドックスシグナル制御 (2014)
  • Author(s): 藤井重元、井田智章、居原 秀、笠松真吾、ジョン ミンギョン、赤司壮一郎、松永哲郎、津々木博康、澤 智裕、本橋ほづみ、熊谷嘉人、赤池孝章.
  • Organizer: 生理学研究所研究会「新規シグナル伝達分子とその生理学的可能性」
  • Place of Presentation: 大学共同利用機関法人自然科学研究機構NIPS 生理学研究所１階大会議室（愛知県岡崎市）
  • Year and Date: 2014-09-18 – 2014-09-19
  • Invited
• [Presentation] 8-ニトロ-cGMPによるcGMP依存性プロテインキナーゼの持続的活性化とエンドトキシンショック病態への関与 (2014)
  • Author(s): 藤井重元、K. A. Ahmed、小野勝彦、井田智章、澤 智裕、赤池孝章.
  • Organizer: 第67回日本酸化ストレス学会学術集会
  • Place of Presentation: 同志社大学今出川キャンパス良心館（京都市上京区）
  • Year and Date: 2014-09-04 – 2014-09-05
• [Presentation] 8-ニトロ-cGMPによるオートファジーの誘導と細菌感染防御における役割 (2014)
  • Author(s): 藤井重元、伊藤千秋、松永哲郎、野澤孝志、齋藤洋平、井田智章、澤 智裕、中川一路、有本博一、赤池孝章.
  • Organizer: 第68回日本細菌学会東北支部総会
  • Place of Presentation: 東北大学 片平さくらホール（仙台市青葉区）
  • Year and Date: 2014-08-22 – 2014-08-23
• [Presentation] Nested PCR 法による健常者における新興感染症菌 Helicobacter cinaedi 感染のスクリーニング (2014)
  • Author(s): 藤井重元、小山耕太、松永哲郎、澤 智裕、岡本竜哉、河村好章、赤池孝章.
  • Organizer: 第25回日本生体防御学会学術総会
  • Place of Presentation: 東北大学 片平さくらホール（仙台市青葉区）
  • Year and Date: 2014-07-09 – 2014-07-11
• [Presentation] 8-ニトロ-cGMPによるオートファジーの誘導機構と細菌感染防御における役割 (2014)
  • Author(s): 伊藤千秋、松永哲郎、藤井重元、野澤孝志、齋藤洋平、井田智章、澤 智裕、中川一路、有本博一、赤池孝章.
  • Organizer: 第46回レンサ球菌研究会
  • Place of Presentation: 東京大学農学部弥生キャンパス内フードサイエンス棟中島董一郎記念ホール（東京都文京区）
  • Year and Date: 2014-06-27 – 2014-06-28
• [Presentation] 8-Nitro-cGMP-mediated autophagy in host defense and its regulation by hydrogen sufide produced by bacteria (2014)
  • Author(s): Shigemoto Fujii, Shahzada Khan, Tomoaki Ida, Tomohiro Sawa, Tetsuro Matsunaga, Takaaki Akaike.
  • Organizer: 8th International Conference on the Biology, Chemistry and Therapeutic Application of Nitric Oxide
  • Place of Presentation: Renaissance Cleveland Hotel (Cleveland, OH, USA)
  • Year and Date: 2014-06-16 – 2014-06-20
• [Presentation] 細菌の新しいシグナル伝達物質8-ニトロ-cGMPの同定と機能解析 (2014)
  • Author(s): 藤井重元、松永哲郎、井田智章、Jung Minkyung、赤司壮一郎、津々木博康、居原 秀、澤 智裕、赤池孝章.
  • Organizer: 第14回日本NO学会学術集会
  • Place of Presentation: ホテルニューオータニ佐賀（佐賀市）
  • Year and Date: 2014-05-16 – 2014-05-17
• [Presentation] H-RasのS-グアニル化を介したオートファジーのレドックス制御 (2014)
  • Author(s): 井上博文、藤井重元、西田基宏、井田智章、澤 智裕、赤池孝章.
  • Organizer: 第14回日本NO学会学術集会
  • Place of Presentation: ホテルニューオータニ佐賀（佐賀市）
  • Year and Date: 2014-05-16 – 2014-05-17
• [Remarks] 東北大学大学院医学系研究科 環境保健医学分野ホームページ
  • URL: http://www.toxicosci.med.tohoku.ac.jp/