Ｔ細胞生存を制御するＫＤＥＬ受容体の機能解析

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24590583
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 上村 大輔 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教 (20391922)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: T細胞

Outline of Annual Research Achievements

獲得免疫系で中心的な役割を担うT細胞は、体内で一定の数が保たれている。この恒常性の維持には、サイトカインIL-7とT細胞受容体からの生存シグナルが重要であることが知られている。このT細胞恒常性は、効率的な免疫応答を誘導するために重要である。我々は、このT細胞恒常性のメカニズムをより詳細に理解するために、変異剤を用いてマウス個体に突然変異を導入し、ナイーブT細胞数が激減している変異個体(T-Redマウス)を得た。シークエンス解析から、その責任遺伝子は小胞体とゴルジ体で物質の逆輸送に関わるKDEL受容体1 (Kdelr1)であった。
T-Redマウスはコラーゲン誘導性関節炎やリステリア感染などのT細胞依存的免疫応答が有意に低下していた。Kdelr1のT細胞特異的ノックアウトマウスを作成したところ、T-Redマウスと表現型が一致したことから、Kdelr1がその原因遺伝子であると結論した。トランスクリプトーム解析から、T-RedナイーブT細胞では統合ストレス応答(ISR)の標的遺伝子が増加していた。ISRは小胞体ストレス等の細胞性ストレスの総称であり、翻訳開始因子eIF2αのリン酸化を起点として、ストレス応答を誘導する。実際にT-RedナイーブT細胞ではeIF2αのリン酸化が亢進していた。一方で、野生型T細胞においてもある程度のeIF2αのリン酸化が認められ、生体内で一定のストレスを常に受けていることが示唆された。eIF2αのリン酸化を除去する脱リン酸化酵素(PP1)とKdelr1が会合することが明らかになり、この会合がPP1機能を調節している結果を得た。つまり、ナイーブT細胞の恒常性にはストレスを効率的に除去するKdelr1-PP1経路が必要であり、IL-7やTCRからの生存シグナルとISRによるストレスシグナルのバランスがナイーブT細胞の恒常性に重要であることを突き止めた。

Research Products

• [Journal Article] Temporal expression of growth factors triggered by epiregulin regulates inflammation development. (2015)
  • Author(s): Harada, M., Kamimura, D., Arima, Y., Kohsaka, H., Nakatsuji, Y., Nishida, M., Atsumi, T., Meng, J., Bando, H., Singh, R., Sabharwal, L., Jiang, J. J., Kumai, N., Miyasaka, N., Sakoda, S., Yamauchi-Takihara, K., Ogura, H., Hirano, T. & Murakami, M.
  • Journal Title: J Immunol Volume: 194 Pages: 1039-1046
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1400562
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The reverse-direction method links mass experimental data to human diseases. (2014)
  • Author(s): Ogura, H., Atsumi, T., Bando, H., Sabharwal, L., Yamada, M., Jiang, J. J., Nakamura, A., Arima, Y., Kamimura, D. & Murakami, M
  • Journal Title: Archivum immunologiae et therapiae experimentalis Volume: 62 Pages: 41-45
  • DOI: 10.1007/s00005-013-0255-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Gateway Reflex, which is mediated by the inflammation amplifier, directs pathogenic immune cells into the CNS. (2014)
  • Author(s): Sabharwal, L., Kamimura, D., Meng, J., Bando, H., Ogura, H., Nakayama, C., Jiang, J. J., Kumai, N., Suzuki, H., Atsumi, T., Arima, Y. & Murakami, M.
  • Journal Title: Journal of biochemistry Volume: 156 Pages: 299-304
  • DOI: 10.1093/jb/mvu057
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Characterization of T-Red mutant mouse line having reduced naïve T cells (2014)
  • Author(s): 上村大輔
  • Organizer: 第43回日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府、京都市）
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12