2014 Fiscal Year Research-status Report
抗原特異的液性免疫応答におけるＤＯＣＫ２の役割とその制御
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24590586
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
錦見 昭彦 北里大学, 理学部, 准教授 (70404019)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | B細胞 / 免疫応答 / 細胞遊走 / 分化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度までに、DOCK2欠損マウスにおいて抗原刺激に応答した抗体産生が著しく低下していること、DOCK2欠損B細胞において抗原受容体を介したシグナルにおけるRac活性化が障害されており、免疫シナプスが正常に形成されないことを明らかにしてきた。本年度は、DOCK2欠損マウスにおける液性免疫応答の障害が、T細胞、抗原提示細胞、ストローマ細胞などにおけるDOCK2欠損ではなく、B細胞におけるDOCK2欠損が原因であることを明確にするために、抗原受容体トランスジェニックマウス由来のB細胞を野生型マウスに移入し、抗原刺激に応答した分化や局在の変化について検討した。その結果、DOCK2欠損B細胞において、抗原刺激によるクラススイッチや抗体産生細胞への分化や増殖が抑制されていること、胚中心への移行が抑制されていることが明らかになった。以上のことから、DOCK2はB細胞において、ケモカインシグナルと抗原受容体シグナルの双方において重要であることが示唆された。従来、B細胞におけるRac活性化はVavファミリータンパクが担うとされてきたが、DOCK2が抗原やケモカインの刺激に応答したシグナル伝達系におけるRac活性化のマスターレギュレーターとして機能していること、この機能が、抗原に応答したB細胞の分化増殖に不可欠な役割を担っていることが示された。また、DOCK2の機能を抑制することにより、液性免疫応答が顕著に低下することから、この分子がB細胞の異常に起因する自己免疫疾患の治療法開発にあたって標的分子となり得ることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
抗原受容体トランスジェニックマウス由来のB細胞を用いた移入実験により、B細胞におけるDOCK2の発現が液性免疫応答に重要であることを明確に示すことができたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
コンディショナルノックアウトにより、B細胞特異的にDOCK2を欠損したマウスを用いて抗原刺激に応答した液性免疫応答を検討し、B細胞におけるDOCK2の役割を個体レベルで詳細に解析する。
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| Causes of Carryover |
DOCK2が他の細胞でなくB細胞で必須であることを証明するために部位特異的ノックアウトマウスの使用が有用である。当初、このマウスの作製予定はなかったが、研究期間中に入手可能となった。しかしながら、実際に本研究に使用するためには、マウスを複数回交配する必要があり、研究期間を延長する必要が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
B細胞特異的にDOCK2をノックアウトしたマウスを用い、抗原を投与した際のB細胞の分化、増殖、局在、ならびに特異抗体産生について検討する。
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[Journal Article] DOCK2 and DOCK5 act additively in neutrophils to regulate chemotaxis, superoxide production, and extracellular trap formation.2014
Author(s)
Watanabe M, Terasawa M, Miyano K, Yanagihara T, Uruno T, Sanematsu F, Nishikimi A, Cote JF, Sumimoto H, Fukui Y.
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Journal Title
J Immunol
Volume: 193
Pages: 5660-5667
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] DOCK5 functions as a key signaling adaptor that links FcεRI signals to microtubule dynamics during mast cell degranulation.2014
Author(s)
Ogawa K, Tanaka Y, Uruno T, Duan X, Harada Y, Sanematsu F, Yamamura K, Terasawa M, Nishikimi A, Cote JF, Fukui Y
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Journal Title
J Exp Med
Volume: 211
Pages: 1407-1419
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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