ＴＣＲマイクロクラスターと補助刺激受容体ネットワークによるＴ細胞活性調節の解明

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 24590590
• Research Institution: The Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 横須賀 忠 独立行政法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, 上級研究員 (10359599)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 免疫学 / シグナル伝達

Outline of Annual Research Achievements

T細胞の活性化は、T細胞受容体(TCR)からの第1シグナルと、補助刺激受容体からの第2のシグナルとが協調的に働くことで、制御されている。正と負の補助刺激受容体にはそれぞれ複数個が存在し、どのシグナルが強いか弱いかで、最終的なT細胞の活性化状態が決まる。よって、自己免疫疾患やアレルギーなどの誘因は、それら補助刺激受容体シグナルの不均衡だと考えられている。本研究課題は、T細胞活性化を担うシグナル伝達ユニット「TCRマイクロクラスター」を研究の基本とし、T細胞補助刺激受容体シグナルネットワークのイメージング解析を行い、機構を明らかにする。
CTLA-4は、最初に発見された負の補助刺激受容体として、遺伝子欠損マウスの実験からも、絶対的なT細胞の抑制分子として知られている。一方、獲得免疫系の抑制に必須な制御性T細胞にも、CTLA-4が発現しており、制御性T細胞の抑制機能に重要であると考えられている。これまで、CTLA-4の下流には、フォスファターゼが会合する程度しか知られて折らず、機能的に必須な分子やシグナル伝達の詳細は分かっていなかった。今年度の当課題研究では、CTLA-4の下流に新たなプロテインキナーゼPKCηが結合し、制御性T細胞の機能に必須であることを明らかにした。PKCηは、CTLA-4と共にTCRマイクロクラスターが局在する「免疫シナプス」に集まり、細胞接着関連分子を活性化することで、抗原提示細胞からT細胞活性化を誘導する正の補助刺激受容体リガンドを取り除く働きがあった。免疫応答の行き過ぎの原因となるエフェクターT細胞の更なる活性化を抑える新たなメカニズムを考えられる。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

副刺激受容体ネットワークとして重要な抑制性分子CTLA-4の制御性T細胞における新たな機能を明らかにしたことは、非常に本研究の達成に貢献した。一方、当初より予定していた濾胞T細胞を用いた実験が手技上の難しさから、進まなかった。

Strategy for Future Research Activity

副刺激受容体ネットワークとして重要な抑制性分子CTLA-4の制御性T細胞における新たな機能を明らかにしたことは、非常に本研究の達成に貢献した。一方、当初より予定していた濾胞T細胞を用いた実験が手技上の難しさから、進まなかった。

Causes of Carryover

当初計画を予定していた濾胞T細胞での実験に後れが生じ、培養試薬、プラスチック器具、実験試薬の購入を延期したため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

予定していた培養試薬、プラスチック器具、実験試薬の購入に充てる。

Research Products

• [Journal Article] Clustering of CARMA1 through SH3-GUK domain interactions is required for its activation of NF-κB signalling (2015)
  • Author(s): Hiromitsu Hara, Tadashi Yokosuka, Hideki Hirakawa, Chitose Ishihara,Shinsuke Yasukawa, Masanori Yamazaki, Haruhiko Koseki, Hiroki Yoshida, Takashi Saito
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 6 Pages: 5555
  • DOI: 10.1038/ncomms6555.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] T細胞免疫シナプス研究の最新事情 (2015)
  • Author(s): 横須賀忠
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 63 Pages: 193-200
• [Journal Article] Protein kinase C-η controls CTLA-4-mediated regulatory T cell function (2014)
  • Author(s): Kok-Fai Kong, Guo Fu, Yaoyang Zhang, Tadashi Yokosuka,Javier Casas,Ann J Canonigo-Balancio, Stephane Becart, Gisen Kim, John R Yates III, Mitchell Kronenberg, Takashi Saito, Nicholas R J Gascoigne, Amnon Altman
  • Journal Title: Nature Immunology Volume: 15 Pages: 465-472
  • DOI: 10.1038/ni.2120.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] T細胞活性化におけるチェックポイント (2014)
  • Author(s): 横須賀忠
  • Journal Title: 炎症と免疫 Volume: 23 Pages: 10-20
• [Journal Article] T細胞におけるPD-1の生理機能と分子基盤 (2014)
  • Author(s): 横須賀忠
  • Journal Title: 腫瘍内科 Volume: 14 Pages: 419-426
• [Presentation] Subcellular imaging of the E3 ubiquitin ligases, c-Cbl and Cbl-b, to control T cell activation signals through ubiquitin clustering at TCR microclusters (2014)
  • Author(s): Tadashi Yokosuka, Akiko Hashimoto-Tane, Takashi Saito
  • Organizer: 第42回日本免疫学会総会学術集会
  • Place of Presentation: 京都国際会議場（京都）
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [Presentation] “Microsynapse” structure supporting TCR microclusters augments T cell activation (2014)
  • Author(s): Akiko Hashimoto-Tane, Tadashi Yokosuka, Takashi Saito
  • Organizer: 第42回日本免疫学会総会学術集会
  • Place of Presentation: 京都国際会議場（京都）
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [Presentation] Molecular imaging unveils the dynamic regulation of T cell activation (2014)
  • Author(s): Tadashi Yokosuka, Akiko Hashimoto-Tane, Takashi Saito
  • Organizer: 第18回日本がん免疫学会総会
  • Place of Presentation: ひめ銀ホール（松山）
  • Year and Date: 2014-07-30 – 2014-08-01
  • Invited
• [Presentation] Distinct signalosome formation by two Ras-GEFs to activate the Ras-MAPK pathway in T cell signaling (2014)
  • Author(s): Tadashi Yokosuka, Akiko Hashimoto-Tane, Takashi Saito
  • Organizer: 第24回京都T細胞カンファランス
  • Place of Presentation: 京都大学（京都）
  • Year and Date: 2014-05-16 – 2014-05-17