2015 Fiscal Year Annual Research Report
ＴＣＲマイクロクラスターと補助刺激受容体ネットワークによるＴ細胞活性調節の解明
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24590590
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| Research Institution | Tokyo Medical University |
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Principal Investigator |
横須賀 忠 東京医科大学, 医学部, 教授 (10359599)
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2012-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 免疫学 / シグナル伝達 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
T細胞の活性化は2ステップの制御機構が働いている。第1シグナルとしてT細胞受容体(TCR)からものと、第2シグナルとして補助刺激受容体からものとがあり、この2つのシグナルが協調的に働くことが重要である。補助刺激受容体には活性型（正）と抑制性（負）のそれぞれの受容体が多数存在し、どのシグナルのバランスでT細胞活性化というアウトプットが決定される。本研究課題は、我々が発見したT細胞活性化を担うシグナル伝達ユニット「TCRマイクロクラスター」を研究の基盤とし、T細胞シグナル、特に補助刺激受容体シグナルネットワークのイメージングおよび生化学の解析から、T細胞活性化制御メカニズムを明らかにする。
CD28とICOSはT細胞の正の補助刺激受容体として代表的な分子である。このCD28の下流のシグナルにはPKC以外にもグアニンヌクレオチド転換因子Vav1が重要であるが、他のグループによってVav1のリジンメチル化がT細胞の活性化に重要であること、またメチル化はアルギニンメチル基転換酵素PRMT1によって行われていることが分かった。我々はこの点に注目し、PRMT1コンディショナル遺伝子欠損マウスを作製し、まず、B細胞特異的遺伝子欠損マウスを作製し、T細胞依存性抗体産生は正常であるものの、T細胞非依存的抗原産生のみ低下するという興味深い結果を得た。現在、T細胞特異的PRMT1欠損マウスを作製し、解析を進めている。また、CD28との関連性が強固であると考えられていたフォスファチジルイノシトール3リン酸キナーゼPI3Kが、ICOSの下流でシグナルソームを形成していることが分子イメージングの研究によって分かり、その結果、CD28-非典型プロテインキナーゼPKC、ICOS-PI3Kのシグナル分岐が示唆された。
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Research Products
(11 results)
