2014 Fiscal Year Annual Research Report
Ｐ４５０のＭＢＩを介した薬物相互作用に個人差をもたらす遺伝的要因の定量的解明
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24590668
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
大谷 壽一 慶應義塾大学, 薬学部, 教授 (70262029)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山本 康次郎 群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70174787)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 薬物相互作用 / 遺伝子多型 / 不可逆的阻害 / 個人差 / テーラーメイド薬物治療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
薬物相互作用の重要な原因の一つである、薬物代謝酵素シトクロムP450 (CYP) の阻害の中でも、特に酵素活性を不可逆的に失活させ、相互作用を遷延させる mechanism-based inhibition (MBI) に着目し、この相互作用の大きさに個人差をもたらす要因について検討を進めてきた。昨年までに、CYP3A4 についてはエリスロマイシン、クラリスロマイシン、レスベラトロール、リモニン、ベルガモチン、ジヒドロキシベルガモチンによる MBI を、またCYP2D6についてはテルビナフィンなどによるMBI を、それぞれの酵素の各種 genetic variants において比較検討し、成果を発表してきた。本年は、まずベラパミル、ノルベラパミルによる CYP3A4 各種 genetic variants (CYP3A4.1, .2, .7, .16, .18) に対する阻害特性を検討した。その結果、variants 間でベラパミル、ノルベラパミルに対する感受性が異なることが明らかとなった。これまでの結果とあわせて考察すると、構造類似化合物においては、MBI キネティクスパラメータである kinact,max に対する遺伝的変異の影響パターンに、相関が高くみられる可能性が示唆された。しかし、in silico ドッキングシミュレーションの結果と、in vitro での酵素阻害特性との間には良好な対応関係は見出されなかった。次に、CYP3A4 の MBI 阻害に際して、より詳細かつ長時間にわたる不活性化キネティクスを各種 genetic variants において検討した。その結果、MBI が生じた後にも一定の残存活性が残っている可能性や、MBI の評価に用いるプローブ基質の種類によって MBI パラメータが異なって評価されうる可能性についても提示することができた。
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