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2013 Fiscal Year Research-status Report

慢性疼痛を担う神経-血管新生ネットワークの分子基盤解明

Research Project

Project/Area Number 24590730
Research InstitutionWakayama Medical University

Principal Investigator

岸岡 史郎  和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (60137255)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 木口 倫一  和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (90433341)
小林 悠佳  和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (20511562)
Keywords神経障害性疼痛 / VEGF / 血管内皮細胞 / マクロファージ / サイトカイン / ケモカイン / エピジェネティクス / 坐骨神経
Research Abstract

慢性疼痛の病態生理はサイトカインネットワークを基盤とした慢性神経炎症により調節されている。本研究では神経-血管ネットワークを介した末梢神経炎症(末梢感作)制御機構について検討を行った。
マウスの坐骨神経に部分結紮を施すと、神経障害性疼痛様行動が惹起された。傷害末梢神経における血管網を組織化学的に評価すると、異常新生血管の顕著な増加が認められた。この血管新生の亢進は、ex vivoイメージングによっても裏付けられた。また血管新生に重要な役割を果たす血管内皮増殖因子(VEGF)の発現が、末梢神経傷害後に集積するマクロファージや好中球において増加することも見出した。その発現増加は、遺伝子プロモーター領域におけるエピジェネティック調節に基づいていることも確認された。VEGF受容体もまた、傷害末梢神経において発現増加しており、それらはマクロファージまたは血管内皮細胞に発現することが組織化学解析により示された。VEGFリガンドまたはその受容体に対する薬理学的阻害薬を傷害末梢神経周囲に投与すると、神経障害性疼痛が抑制された。加えて、血管新生マクロファージがこれらの現象ならびに神経障害性疼痛に密接に関与することも明らかにした。
本年度までの結果を踏まえると、末梢神経傷害後にはエピジェネティクス調節を介してVEGFなどの血管新生因子の発現が増加する。これらは異常血管新生を促進し、神経炎症の慢性化ならびに神経障害性疼痛の病態維持に重要な役割を果たすと考えられる。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究の目的は、慢性疼痛の病態生理における神経-血管新生ネットワークの関与を明らかにすることである。本年度は血管新生の亢進に加え、その調節因子の同定ならびに発現増加機構についても重要な知見が得られた。

Strategy for Future Research Activity

最終年度の目標は、神経-血管ネットワークを標的とした慢性疼痛治療標的を提示することである。一次知覚神経の応答変化などの検討を加え、治療ストラテジーの確立を目指す。

  • Research Products

    (10 results)

All 2014 2013 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (5 results) (of which Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Possible involvement of endogenous opioid system located downstream of 7 nicotinic acetylcholine receptor in mice with physical dependence on nicotine.2014

    • Author(s)
      Ueno K, Kiguchi N, Kobayashi Y, Saika F, Wakida N, Yamamoto C, Maeda T, Ozaki M, Kishioka S
    • Journal Title

      J Pharmacol Sci

      Volume: 124 Pages: 47-53

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Vascular endothelial growth factor signaling in injured nerves underlies peripheral sensitization in neuropathic pain.2014

    • Author(s)
      Kiguchi N, Kobayashi Y, Kadowaki Y, Fukazawa Y, Saika F, Kishioka S
    • Journal Title

      J Neurochem

      Volume: 129 Pages: 169-178

    • DOI

      10.1111/jnc.12614.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Pharmacokinetic evidence for the long-lasting effect of nor-binaltorphimine, a potent kappa opioid receptor antagonist, in mice.2013

    • Author(s)
      Kishioka S, Kiguchi N, Kobayashi Y, Yamamoto C, Saika F, Wakida N, Ko MC, Woods JH
    • Journal Title

      Neurosci Lett

      Volume: 552 Pages: 98-102

    • DOI

      10.1016/j.neulet.2013.07.040.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Epigenetic upregulation of CCL2 and CCL3 via histone modifications in infiltrating macrophages after peripheral nerve injury.2013

    • Author(s)
      Kiguchi N, Kobayashi Y, Saika F, Kishioka S
    • Journal Title

      Cytokine

      Volume: 64 Pages: 666-672

    • DOI

      10.1016/j.cyto.2013.09.019.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 傷害末梢神経におけるヒストン修飾は神経障害性疼痛を調節する

    • Author(s)
      木口倫一、岸岡史郎
    • Organizer
      第35回日本疼痛学会
    • Place of Presentation
      さいたま
  • [Presentation] 神経障害性疼痛における末梢性VEGFシグナルの関与

    • Author(s)
      木口倫一、小林悠佳、門脇友維、雑賀史浩、岸岡史郎
    • Organizer
      第33回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
    • Place of Presentation
      神戸
  • [Presentation] マクロファージ由来VEGFは血管新生および神経障害性疼痛に関与する

    • Author(s)
      門脇友維、木口倫一、小林悠佳、雑賀史浩、岸岡史郎
    • Organizer
      第124回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      京都
  • [Presentation] 神経炎症を標的とした神経障害性疼痛の末梢性調節

    • Author(s)
      木口倫一、小林悠佳、雑賀史浩、岸岡史郎
    • Organizer
      第2回ニューロカンファレンス和歌山
    • Place of Presentation
      和歌山
  • [Presentation] 神経障害性疼痛治療標的としての末梢ニコチン性アセチルコリン受容体

    • Author(s)
      岸岡史郎、木口倫一、雑賀史浩、小林悠佳
    • Organizer
      第87回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Invited
  • [Remarks] 和歌山県立医科大学医学部薬理学教室

    • URL

      http://www.wakayama-med.ac.jp/dept/igakubu/160416/index.html

URL: 

Published: 2015-05-28  

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