環境化学物質によるダイオキシン受容体を介したＴｈ１７細胞分化に及ぼす影響

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24590773
• Research Institution: Hokkaido Institute of Public Health
• Principal Investigator: 小島 弘幸 北海道立衛生研究所, 食品科学部, 主幹 (10414286)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 武内 伸治 北海道立衛生研究所, 理化学部, 主査(有害化学物質) (20414287) ; 室本 竜太 北海道大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (30455597)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 環境化学物質 / AhR / IL17 / Th17 / ROR / 自己免疫疾患 / ダイオキシン / レポーターアッセイ

Outline of Annual Research Achievements

近年、IL-17を特異的に産生するヘルパーＴ細胞群（Th17）が報告され、この細胞分化を制御する因子としてレチノイド関連オーファン受容体（ROR）やダイオキシン受容体（AhR）が報告されている。昨年度までの本研究結果から、イソフラボン類はROR/co-activator形成を安定化することでIL-17A遺伝子発現を増強することが明らかとなった（Kojima et al. 2015, Toxicology, 329, 32-39）。今年度は、イソフラボン類の一つであるバイオカニンA（BA）に焦点を絞り、AhRを介したIL-17A産生の機序について検討した。DR-EcoScreen細胞株を用いたレポーターアッセイの結果、BAはAhRアゴニスト作用を有することを見出した。次に、マウスリンパ腫EL4細胞及びAhRの発現を恒常的に抑制したAhR-knockdown EL4細胞にBAをそれぞれ添加培養し、刺激剤（PMA/ionomycin）処理によるIL-17A遺伝子発現量をRT-PCR法にて比較した。BAはEL4細胞におけるIL-17A遺伝子発現を亢進したが、AhR-knockdown EL4細胞ではIL-17A発現亢進は認められなかった。このことから、BAはAhRを介してIL-17A発現を増強することが示唆された。さらに、このIL-17A発現増強に伴い転写活性化因子STAT3の活性化（リン酸化）作用を認めたことから、STAT3のリン酸化を誘導するチロシンキナーゼSCRの活性化を調べた。その結果、BAはSRCを活性化することを認めた。SRCは細胞内においてAhRと複合体形成しており、AhRリガンドの存在下ではAhRから解離してSTAT3を活性化することが報告されている。さらに最近、活性化されたSTAT3はRORプロモーター領域に結合し、RORの発現を増強させることが報告されている。以上の結果から、イソフラボン類によるIL-17A発現増強作用にはROR/co-activator形成の安定化以外にも、AhRを介したSTAT3活性化シグナルの関与が推察された。

Research Products

• [Journal Article] Isoflavones enhance interleukin-17 gene expression via retinoic acid receptor-related orphan receptors alpha and gamma. (2015)
  • Author(s): Hiroyuki Kojima, Yukimasa Takeda, Ryuta Muromoto, Miki Takahashi, Toru Hirao, Shinji Takeuchi, Anton M Jetten, and Tadashi Matsuda
  • Journal Title: Toxicology Volume: 329 Pages: 32-39
  • DOI: 10.1016/j.tox.2015.01.007.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Metabolism of UV-filter benzophenone-3 by rat and human liver microsomes and its effect on endocrine-disrupting activity. (2015)
  • Author(s): Yoko Watanabe, Hiroyuki Kojima, Shinji Takeuchi, Naoto Uramaru, Seigo Sanoh, Kazumi Sugihara, Shigeyuki Kitamura, and Shigeru Ohta
  • Journal Title: Toxicology and Applied Pharmacology Volume: 282 Pages: 119-128
  • DOI: 10.1016/j.taap.2014.12.002.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 化学物質のリスク評価における肝肥大の取扱いの基本的考え方 (2015)
  • Author(s): 吉田緑、梅村隆志、小島弘幸、井上薫、高橋美和、北村繁幸、浦丸直人、安部賀央里、頭金正博、小澤正吾、吉成浩一
  • Journal Title: 食品衛生学雑誌 Volume: 56 Pages: 42-48
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Review; A sensitive, rapid and simple DR-EcoScreen bioassay for the determination of PCDD/Fs and dioxin-like PCBs in environmental and food samples. (2015)
  • Author(s): Hiroyuki Kojima, Shinji Takeuchi, Mitsuru Iida, Shoji F. Nakayama, and Takuya Shiozaki
  • Journal Title: Environmental Science and Pollution Research Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: not decided yet
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] PML suppresses IL-6-induced STAT3 activation by interfering with STAT3 and HDAC3 interaction. (2015)
  • Author(s): Masaya Kato, Ryuta Muromoto, Sumihito Togi, Masashi Iwakami, Yuichi Kitai, Shigeyuki Kon, Kenji Oritani, and Tadashi Matsuda
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 461 Pages: 366-371
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.04.040.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 香粧品香料のヒトおよびラットPXR, CAR, PPARalpha, AhRに対するアゴニスト活性 (2015)
  • Author(s): 渡部容子、小島弘幸、浦丸直人、杉原数美、吉成浩一、太田茂、北村繁幸
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 神戸学院大学他(神戸市)
  • Year and Date: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [Presentation] 抗菌剤パラベン類のヒトおよびラットPXR, CAR, PPARalpha活性 (2015)
  • Author(s): 藤野智恵里、渡部容子、浦丸直人、小島弘幸、吉成浩一、北村繁幸
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 神戸学院大学他(神戸市)
  • Year and Date: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [Presentation] 核内受容体PXRおよびCAR転写活性作用を示す甲状腺ホルモン構造類似環境化学物質のスクリーニング (2015)
  • Author(s): 清水良、渡部容子、浦丸直人、小島弘幸、武内伸治、黒木広明、太田茂、北村繁幸、杉原数美
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 神戸学院大学他(神戸市)
  • Year and Date: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [Presentation] 居住住宅における室内環境中の可塑剤及び有機リン系難燃剤の分別定量（第２報） (2015)
  • Author(s): 武内伸治、神和夫、佐藤正幸、小林智、小島弘幸、斎藤育江、上村仁、香川(田中)聡子、神野透人
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 神戸学院大学他(神戸市)
  • Year and Date: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [Presentation] Isoflavones enhance interleukin-17 gene expression via retinoic acid receptor-related orphan receptors alpha and gamma. (2015)
  • Author(s): Hiroyuki Kojima, Yukimasa Takeda, Ryuta Muromoto, Miki Takahashi, Toru Hirao, Shinji Takeuchi, Anton M Jetten, and Tadashi Matsuda
  • Organizer: The 54th Annual Meeting of the Society of Toxicology (SOT)
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center (San Diego, USA)
  • Year and Date: 2015-03-23 – 2015-03-26
• [Presentation] Characterization of human and mouse PXR- and CAR-mediated transcriptional activation by bisphenol A and its related compounds. (2015)
  • Author(s): Hiroyuki Kojima, Seigo Sanoh, Shinji Takeuchi, Kazumi Sugihara, Koichi Yoshinari, Shigeyuki Kitamura
  • Organizer: The 54th Annual Meeting of the Society of Toxicology (SOT)
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center (San Diego, USA)
  • Year and Date: 2015-03-23 – 2015-03-26
• [Presentation] 化学物質と核内受容体：毒性評価・環境測定・創薬への展開 (2015)
  • Author(s): 小島弘幸
  • Organizer: 北海道大学環境健康科学研究教育センター公開セミナー
  • Place of Presentation: 北海道大学(札幌市)
  • Year and Date: 2015-01-15 – 2015-01-15
  • Invited
• [Presentation] In vitro endocrine-disrupting effects of pesticides via nuclear receptors. (2014)
  • Author(s): Hiroyuki Kojima
  • Organizer: 第17回北海道大学・ソウル大学ジョイントシンポジウム
  • Place of Presentation: 北海道大学(札幌市)
  • Year and Date: 2014-11-27 – 2014-11-28
  • Invited
• [Presentation] Comparative study on human and mouse nuclear receptor activities of hepatomegaly-inducing perfluorooctanoic acid and its related compounds. (2014)
  • Author(s): Hiroyuki Kojima, Shinji Takeuchi, Fumihiro Sata, Hiroyuki Nakajima, Chise Noomote, Chieri Fujino, Naoto Uramaru, Shigeyuki Kitamura, Koichi Yoshinari
  • Organizer: International Conference of Asian Environmental Chemistry (ICAEC2014)
  • Place of Presentation: Convention Center, Chulabhorn Research Institute (Bangkok, Thailand)
  • Year and Date: 2014-11-24 – 2014-11-26
• [Presentation] Application of a bioassay using DR-EcoScreen cells to the determination of dioxins in environmental and food samples: comparative studies using HRGC-HRMS analysis. (2014)
  • Author(s): Hiroyuki Kojima, Shinji Takeuchi, Mitsuru Iida, Takuya Shiozaki
  • Organizer: International Conference of Asian Environmental Chemistry (ICAEC2014)
  • Place of Presentation: Convention Center, Chulabhorn Research Institute (Bangkok, Thailand)
  • Year and Date: 2014-11-24 – 2014-11-26
• [Presentation] Differential determination of plasticizers and organophosphorus flame retardants in residential indoor air. (2014)
  • Author(s): Shinji Takeuchi, Kazuo Jin, Masayuki Sato, Satoshi Kobayashi, Hiroyuki Kojima, Ikue Saito, Hidenori Uemura, Toshiko Tanaka-Kagawa, Hideto Jinno
  • Organizer: International Conference of Asian Environmental Chemistry (ICAEC2014)
  • Place of Presentation: Convention Center, Chulabhorn Research Institute (Bangkok, Thailand)
  • Year and Date: 2014-11-24 – 2014-11-26
• [Presentation] ピレスロイド系およびカルバメート系農薬のラットPXR, CARおよびPPARalpha活性と肝代謝による影響 (2014)
  • Author(s): 藤野智恵里、渡部容子、浦丸直人、小島弘幸、吉成浩一、北村繁幸
  • Organizer: フォーラム2014衛生薬学・環境トキシコロジー
  • Place of Presentation: つくば国際会議場(つくば市)
  • Year and Date: 2014-09-19 – 2014-09-20
• [Presentation] 居住住宅における室内環境中の可塑剤及び有機リン系難燃剤の分別定量 (2014)
  • Author(s): 武内伸治、神和夫、佐藤正幸、小林智、小島弘幸、斎藤育江、上村仁、香川(田中)聡子、神野透人
  • Organizer: フォーラム2014衛生薬学・環境トキシコロジー
  • Place of Presentation: つくば国際会議場(つくば市)
  • Year and Date: 2014-09-19 – 2014-09-20
• [Presentation] レポーターアッセイ系を用いた香粧品香料によるPXR, CAR, PPARalphaおよびAhR活性の評価 (2014)
  • Author(s): 渡部容子、小島弘幸、浦丸直人、藤本成明、杉原数美、吉成浩一、太田茂、北村繁幸
  • Organizer: フォーラム2014衛生薬学・環境トキシコロジー
  • Place of Presentation: つくば国際会議場(つくば市)
  • Year and Date: 2014-09-19 – 2014-09-20
• [Presentation] 核内受容体PXRおよびCAR転写活性に対する甲状腺ホルモン構造類似物質の影響 (2014)
  • Author(s): 清水良、渡部容子、浦丸直人、小島弘幸、武内伸治、黒木広明、太田茂、北村繁幸、杉原数美
  • Organizer: フォーラム2014衛生薬学・環境トキシコロジー
  • Place of Presentation: つくば国際会議場(つくば市)
  • Year and Date: 2014-09-19 – 2014-09-20
• [Presentation] Effects of metabolism of UV-absorbers by rat liver microsomes on their nuclear receptor activation. (2014)
  • Author(s): Yoko Watanabe, Hiroyuki Kojima, Shinji Takeuchi, Naoto Uramaru, Kazumi Sugihara, Seigo Sanoh, Shigeru Ohta, Shigeyuki Kitamura
  • Organizer: 34th International Symposium on Halogenated Persistent Organic Pollutants (Dioxin2014)
  • Place of Presentation: Melia Castilla hotel (Madrid, Spain)
  • Year and Date: 2014-09-04 – 2014-09-06
• [Presentation] 化学物質の核内受容体活性化作用と肝肥大作用；In vitro 試験を用いた解析 (2014)
  • Author(s): 小島弘幸、北村繁幸、浦丸直人、吉成浩一
  • Organizer: 第41回日本毒性学会学術年会シンポジウム
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションセンター(神戸市)
  • Year and Date: 2014-07-02 – 2014-07-04
  • Invited