2013 Fiscal Year Research-status Report
ＧＳＫ３βスイッチング制御による腸管上皮分化機能解析
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24590935
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
土屋 輝一郎 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 寄附講座准教授 (40376786)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
渡辺 守 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (10175127)
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| Keywords | Atoh1 / GSK3 / TNFα / 蛋白安定機構 |
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| Research Abstract |
これまで申請者は腸管上皮細胞においてGSK3によるβカテニン、Atoh1機能制御が細胞増殖・分化のみならず、種々のシグナルがGSK3βの活性及び標的蛋白を転換させることで細胞種決定まで関わることを明らかとしてきた。本研究ではGSK3-Atoh1複合体に特異的なアダプター蛋白を同定し、複合体形成制御機構を明らかとすることで、GSK3に関与する各シグナル同士でのGSK3制御機構を理解し、腸管上皮細胞の分化制御機構を解明することを目的とする。具体的には1) GSK3とAtoh1の複合体形成蛋白の同定、2)シグナルクロストークによるGSK3機能解析、3)GSK3複合体調節小分子化合物の探索を中心課題に据え、GSK3機能調節による腸管上皮細胞分化制御機構を明らかとすることを目的とする。前年度は研究計画に則り、各種シグナルにおけるAtoh1蛋白安定性およびGSK3リン酸化活性を解析した。その結果炎症性サイトカインであるTNFα、菌体成分であるフラジェリン、LPS刺激においてAtoh1蛋白の安定化を認めた。さらにAtoh1蛋白安定により大腸癌細胞株においても粘液産生形質の獲得を認めたことより、Wntシグナル以外でのAtoh1蛋白安定機構を発見した。今年度は各シグナルとGSK3α/β活性の関係を解析しており、GSK3α/β活性化をGSK3α/β自己リン酸化により評価を行った。さらにGSK3α/βをリン酸化するAKT活性とNFkBシグナル活性の相関関係を解析している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Wntシグナル以外でのAtoh1蛋白安定性に影響するシグナル伝達経路を新たに発見している。さらにこれらのシグナル伝達に関わる蛋白群とGSK3との関係性を解析しており、炎症状態とAtoh1蛋白安定の制御機構を解明できると思われることから今年度の目標はおおむね達成できたと考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
Wntシグナル以外でのAtoh1蛋白安定性に影響するシグナル伝達経路を新たに発見している。これらのシグナル伝達に関わる蛋白群を今後同定し、シグナルクロストーク制御機構と細胞運命決定との関連を明らかとしていく。またその蛋白群の異常と腸疾患との関連を解析する予定である。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
試薬等が計画当初より廉価で購入可能であったため。
検討する数・種類を拡大して解析を行うため、試薬を増量して購入する予定である。
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[Journal Article] Hes1 promotes the IL-22-mediated antimicrobial response by enhancing STAT3-dependent transcription in human intestinal epithelial cells2014
Author(s)
Murano T, Okamoto R, Ito G, Nakata T, Hibiya S, Shimizu H, Fujii S, Kano Y, Mizutani T, Yui S, Akiyama-Morio J, Nemoto Y, Tsuchiya K, Nakamura T, Watanabe M
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: 443
Pages: 840-846
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Lineage-specific expression of bestrophin-2 and bestrophin-4 in human intestinal epithelial cells.2013
Author(s)
Ito G, Okamoto R, Murano T, Shimizu H, Fujii S, Nakata T, Mizutani T, Yui S, Akiyama-Morio J, Nemoto Y, Okada E, Araki A, Ohtsuka K, Tsuchiya K, Nakamura T, Watanabe M
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Journal Title
PLoS One
Volume: 8
Pages: e79693
DOI
Peer Reviewed
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