炎症性腸疾患大腸発癌における低分子量ＧＴＰ蛋白Ｒａｌの機能解析

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24590941
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 仲瀬 裕志 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (60362498)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 炎症性腸疾患 / Ral / 炎症性大腸がん / サイトカイン

Outline of Annual Research Achievements

マウスに大腸指向性の変異原Azoxymethane (AOM) 2.5mg/kgを腹腔内投与後、2.5％デキストラン硫酸 (DDS)の経口投与（1週間投与：2週間休薬）を3サイクル繰り返すことにより、炎症性大腸癌を誘導した。野生型(WT)マウスとRal-GAP遺伝子欠損マウスでは、腫瘍個数、腫瘍径には差が認められなかった。しかしながら、Ral-GAP遺伝子欠損マウスに認められた腫瘍はSM浸潤をきたす傾向が強いことが明らかとなった。また、すでにヒト炎症性腸疾患患者検体を用いた予備解析において、大腸粘膜におけるRalの遺伝子発現は非炎症部位、炎症部位、炎症性腸疾患関連腫瘍性病変の順に増強することが見出されている。一般に、Colitis-associated cancer(CAC)は、早期から深部浸潤の傾向特徴を有する。以上のことから、Ralの発現増強が CACが有する深部浸潤能に関与することが示唆された。現在、上記の現象についてその機序解明に取り組んでいる。
免疫学的な検討：Ral-GAPKOマウスでは、定常状態でIL-12を始めとする炎症性サイトカインの発現が大腸粘膜で増強していることが明らかとなった。しかしながら、腸炎が誘導されない定常状態では、WTマウスとRal-GAP遺伝子欠損マウスの間では病理学的な差は認められない。つまり、Ral発現増強により、腸管局所にはmicroscopic inflammatonが常に生じており、本結果はRalGAPKOマウスの腸管粘膜状態が、人炎症性腸疾患患者の臨床的寛解期における腸管粘膜の状態と似ている結果を示唆するものとなった。現在、両マウス腸内細菌叢の差異をも検討している。

Research Products

• [Journal Article] Efficacy and safety of granulocyte and monocyte adsorption apheresis for ulcerative colitis: A metaanalysis (2014)
  • Author(s): Yoshino T, Nakase H, Minami N, Yamada S, Matsuura M, Yazumi S, Chiba T
  • Journal Title: Dig Liver Dis Volume: 46 Pages: 219-226
  • DOI: doi: 10.1016/j.dld.2013.10.011.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Use of capsule endoscopy in patients with Crohn’s disease in Japan:A multicenter survey. (2014)
  • Author(s): Esaki M, Matsumoto T, Watanabe K, Arakawa T, Naito Y, Matsuura M, Nakase H, Hibi T, Matsumoto T, Nouda S, Higuchi K, Ohmiya N, Goto H, Kurokawa S, Motoya S, Watanabe M.
  • Journal Title: J Gastroenterol Hepatol Volume: 29 Pages: 96-101
  • DOI: doi: 10.1111/jgh.12411.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement ofinterleukin-17A-induced expression of heat shock protein 47 in intestinal fibrosis in Crohn's disease (2014)
  • Author(s): Honzawa Y, Nakase H, Shiokawa M, Yoshino T, Imaeda H, Matsuura M, Kodama Y, Ikeuchi H, Andoh A, Sakai Y, Nagata K, Chiba T.
  • Journal Title: Gut Volume: 63 Pages: 1902-1912
  • DOI: doi: 10.1136/gutjnl-2013-305632.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Long-term efficacy of infliximab for refractory ulcerative colitis: results from a single center experience. (2014)
  • Author(s): Yamada S, Yoshino T, Minami N, Toyonaga T, Honzawa Y, Matsuura M, Nakase H.
  • Journal Title: BMC Gastroenterol Volume: 14 Pages: 80
  • DOI: doi: 10.1186/1471-230X-14-80.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A randomized clinical trial of mesalazine suppository: The usefulness and problems of central review of evaluations of colonic mucosal findings. (2014)
  • Author(s): Kobayashi K, Hirai F, Naganuma M, Watanabe K, Ando T, Nakase H, Matsuoka K, Watanabe M.
  • Journal Title: J Crohns Colitis Volume: 8 Pages: 1444-1453
  • DOI: doi: 10.1016/j.crohns.2014.05.005.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Therapeutic effect of intensve granulocyte and monocyte adsorption apheresis combined with thiopurines for steroids and biologics naive Japanese patients with early-diagnosed Crohn's Disease (2014)
  • Author(s): Fukuchi T, Nakase H, Ubukata S, Matsuura M, Yoshino T, Toyonaga T, Koga H, Eguchi T, Yamashita H, Ito D, Ashida K.
  • Journal Title: BMC Gastroenterol Volume: 13 Pages: 124
  • DOI: doi: 10.1186/1471-230X-14-124.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Unique endoscopic findings of colitis-associated colorectal cancer in a patient with ulcerative colitis and Lynch syndrome (2014)
  • Author(s): Minami N, Yoshio T, Nakase H
  • Journal Title: J Crohns Colitis Volume: ８ Pages: 336-337
  • DOI: doi: 10.1016/j.crohns.2013.11.009.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pulmonary Mycobacterium avium infection in a patient with (2014)
  • Author(s): Hirano T, Matsuura M, Nakase H
  • Journal Title: Case Rep Gastroenterol Volume: 8 Pages: 182-185
  • DOI: doi: 10.1159/000363376.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mesenteric lymphoma with chylous ascites (2014)
  • Author(s): Arasawa S, Nakase H, Minami N
  • Journal Title: J Gastroenterol Hepatol Volume: 29 Pages: 1570
  • DOI: doi: 10.1111/jgh.12635.
• [Presentation] Asian Forum 1. The Current Status of IBD Care in Asia. Treatment of IBD in Asia (2014)
  • Author(s): Nakase H
  • Organizer: The 2nd Annual meeting of AOCC
  • Place of Presentation: Korea
  • Year and Date: 2014-06-19 – 2014-06-21
  • Invited
• [Presentation] nvolvement of IL-34 in intestinal inflammation of Crohn’s disease (2014)
  • Author(s): Yoshino T, Matsuura M, Nakase H
  • Organizer: The 2nd Annual meeting of AOCC
  • Place of Presentation: Korea
  • Year and Date: 2014-06-19 – 2014-06-21
• [Presentation] Efficacy of Probiotic treatment with bifidobacterium longum 536 for induction of remission in active ulcerative colitis : a randomized multicenter trial. (2014)
  • Author(s): Tamaki H, Nakase H, Shibatoge M.
  • Organizer: The 2nd Annual meeting of AOCC.
  • Place of Presentation: Korea
  • Year and Date: 2014-06-19 – 2014-06-21
• [Presentation] ここまでわかってきた炎症性腸疾患―現在そしてこれからの課題―急激に増えている腸の病気 潰瘍性大腸炎クローン病 (2014)
  • Author(s): 仲瀬裕志
  • Organizer: 埼玉市民公開講座
  • Place of Presentation: 埼玉
  • Year and Date: 2014-06-08 – 2014-06-08
  • Invited
• [Presentation] Short and long-term outcome of severe ulcerative colitis patients treated with tacrolimus and infliximab (2014)
  • Author(s): Minami N, Yoshino T, Matsuura M, Nakase H
  • Organizer: Digestive Disease Week 2014
  • Place of Presentation: USA
  • Year and Date: 2014-05-02 – 2014-05-06
• [Book] 特集 炎症性腸疾患攻略の手引き (2014)
  • Author(s): 仲瀬 裕志（監修・編集）
  • Total Pages: 199
  • Publisher: 東京：医学書院