大腸ＡＣＦ発症機序解明およびアディポサイトカインの作用解析

2013 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 24590948
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 高橋 宏和 横浜市立大学, 附属病院, 助教 (70438159)
• Keywords: 発がん / 化学予防

Research Abstract

1) 拡大内視鏡を用いたヒト大腸 ACFの観察, 生検:色素拡大内視鏡によりリアルタイムにヒトACFを観察, 生検した.
2) ヒトACFの自然史解析:ヒト大腸ACFは内視鏡で経過観察することにより時間経過による自然史を追うことが可能となり結果を報告した.現在までに1300例以上の下部直腸のACFを観察し得たが, 自然史や全大腸のACFや腺腫, がんとの因果関係はいまだ明らかとなっていない.
3)大腸発がんと血清レプチン値は相関し血清アディポネクチンは逆相関することを報告している(Takahashi H. Cancer Sci. 2009). 内臓脂肪と大腸発がんは相関し, これにアディポサイトカインは重要な役割を果たしていることが考えられる. アディポサイトカインの血清値および正常大腸上皮, 腺腫, がんにおける受容体以降のJAK/STAT経路, PI3K/AKT経路, Ras/Raf/MEK/ERK経路などの増殖シグナル, 発がん経路を免疫組織化学的に解析し, さらに蛋白・遺伝子レベルでの解明を検討する.
4)ヒトACFをサロゲートマーカーとしたメトホルミンの腫瘍抑制作用をパイロットスタディーで確認した (Hosono K. Cancer Prev Res. 2010). この知見を踏まえ, 多施設共同前向き無作為化比較試験を行い, 臨床応用を目指す (Higurashi T. BMC Cancer. 2012). 150例のエントリーが終了し, 1年後の変化を解析する.

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

H25年度はおおむね順調に進展した。ACFのデータ収集およびメトホルミン症例の解析を行う。

Strategy for Future Research Activity

1) 大腸腫瘍切除後サーベイランスを目指したヒトACFの妥当性の検討
大腸がん早期発見に向けサーベイランスの適正間隔や, 高リスク群の絞り込みにACFが有用であるか妥当性を検討する. ACFは, 発がんモデルマウスでは前がん病変として確立しているが, ヒトにおいては前がん病変であるかはいまだ一定の見解はない. マウスで得られた知見をヒトに応用するためには, 病変の整合性を正確に確認する必要がある. ACF数の多い症例では腫瘍再発頻度が高いことをすでに確認しており, 臨床の現場に還元することを目標とする.
2) エイコサペンタエン酸（EPA）による大腸発がん予防の検討
EPAは脂質異常症などに臨床応用されており, 安全性の確立した薬剤であるが腫瘍抑制作用が報告されているため,　ヒトを対象とした臨床応用を検討する.

Research Products

• [Journal Article] Methylation epigenotypes and genetic features in colorectal laterally spreading tumors. (2014)
  • Author(s): Sakai E, Ohata K, Chiba H, Matsuhashi N, Doi N, Fukushima J, Endo H, Takahashi H, Tsuji S, Yagi K, Matsusaka K, Aburatani H, Nakajima A, Kaneda A.
  • Journal Title: Int J Cancer. Volume: 135 Pages: 1586-95
  • DOI: 10.1002/ijc.28814
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Colon epithelial proliferation and carcinogenesis in diet-induced obesity (2013)
  • Author(s): Takahashi H, Hosono K, Endo H, Nakajima A
  • Journal Title: J Gastroenterol Hepatol. Volume: 28 Pages: 41-47
  • DOI: 10.1111/jgh.12240.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Visceral obesity as a risk factor for left-sided diverticulitis in Japan: a multicenter retrospective study. (2013)
  • Author(s): Yamada E, Ohkubo H, Higurashi T, Sakai E, Endo H, Takahashi H, Uchida E, Tanida E, Izumi N, Kanesaki A, Hata Y, Matsuura T, Fujisawa N, Komatsu K, Maeda S, Nakajima A.
  • Journal Title: Gut Liver. Volume: 7 Pages: 532-538
  • DOI: 10.5009/gnl.2013.7.5.532.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 肥満・生活習慣病と大腸癌 (2013)
  • Author(s): 遠藤 宏樹, 日暮 琢磨, 高橋 宏和, 中島 淳
  • Journal Title: Gaatroenterological Endoscopy Volume: 55 Pages: 3735-3744
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 肥満症とがん (2013)
  • Author(s): 高橋 宏和, 内山 詩織, 山田 英司, 大久保 秀則, 日暮 琢磨, 酒井 英嗣, 遠藤 宏樹, 中島 淳
  • Journal Title: 臨床消化器内科 Volume: 28 Pages: 1595-1600
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Eicosapentenoic acid (EPA) efficacy for colorectal aberrant crypt foci (ACF): a double-blind randomized controlled trial
  • Author(s): Higurashi T, Uchiyama S, Yamada E, Sakai E, Ohkubo H, Endo H, Takahashi H, Nakajima A
  • Organizer: 2013 21th UEGW
  • Place of Presentation: Berlin, Germany
• [Presentation] Low dose metformin suppess colorectal ACF and normal mucosal proliferation by activate AMPK, but little effect for the adenoma and CIS
  • Author(s): Higurashi T, Hosono K, Yamada E, Ohkubo H, Sakai E, Iida H, Endo H, Takahashi H, Nakajima A
  • Organizer: Digestive Disease Week 2013
  • Place of Presentation: Orlando, USA
• [Presentation] The genetic alterations and unique epigenetype of laterally spreading colorectal tumors
  • Author(s): Sakai E, Ohata K, Uchiyama S, Yamada E, Higurashi T, Ohkubo H, Endo H, Takahashi H, Nakajima A, Matsuhashi N, Fukushima J, Aburatani H, Kaneda A
  • Organizer: 2013 JCA
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）