2014 Fiscal Year Annual Research Report
肝癌、膵癌における核内受容体と小胞体ストレスの相互作用に関する研究
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24590955
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
神田 達郎 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (20345002)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 小胞体ストレス / アンドロジェンレセプター / 肝癌 / 膵癌 / C型肝炎ウイルス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【背景・目的】肝癌, 膵癌における小胞体(ER)ストレスおよびアンドロジェンレセプター(AR)シグナリングの相互作用を明らかにしてきた. 膵癌進展および慢性C型肝炎の病態進展におけるGRP78のアポトーシスへの関与を中心に検討する.【方法】1) ERストレス誘導剤Thapsigargin (TG)(1μM)の存在下および非存在下で膵癌細胞株におけるGRP78およびその下流分子の発現をWestern blottingを用いて検討した. 2) GRP78に対するsiRNAを用いてTG存在下におけるPARP切断をWestern blottingを用いて検討した. 3) HepG2 controlとHepG2-NS5A細胞にTGにより細胞死を誘導し, HCV NS5Aの影響を検討した. 5) NS5A ISDRに変異を導入し, その影響を検討した.【成績】1) 膵癌細胞株 (KP-2, MIAPaCa-2, Panc-1, SUIT-2)は恒常的にGRP78を発現していた. 2) TGは膵癌細胞株においてGRP78発現を増加させ, TG存在下においてGRP78のknock-downはPARP切断を増強させた. ARを高発現しているKP-2細胞では TGにより, GADD34, ATF4, ATF6, XBP1の発現増強およびeIF2αのリン酸化の増加が特に強くみられた. 3) 一方, HepG2細胞を用いた検討でNS5AはTG誘導性アポトーシスを阻害した. この作用はNS5AによるGRP78の発現増強と関連していた. 4) NS5AによりPARP切断, Caspase-3, -7, -9やBaxの発現減弱がみられた. 5) また免疫染色によりNS5AとGRP78の相互作用を確認した. 6) NS5A ISDRに変異を導入しても影響はみられなかった.【結論】肝癌・膵癌ではARシグナルがERストレスと相互作用している. 膵癌細胞やHCV感染肝細胞ではGRP78の発現増強によりアポトーシス抵抗性を獲得していることが明らかとなった.
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[Journal Article] The JAK2 inhibitor AZD1480 inhibits hepatitis A virus replication in Huh7 cells2015
Author(s)
Xia Jiang, Tatsuo Kanda, Shingo Nakamoto, Kengo Saito, Masato Nakamura, Shuang Wu, Yuki Haga, Reina Sasaki, Naoya Sakamoto, Hiroshi Shirasawa, Hiroaki Okamoto, Osamu Yokosuka.
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Journal Title
Biochemical and Biophysical Research Communications
Volume: 458
Pages: 908-912
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Suppression of La Antigen Exerts Potential Antiviral Effects against Hepatitis A Virus2014
Author(s)
Xia Jiang, Tatsuo Kanda, Shuang Wu, Shingo Nakamoto, Kengo Saito, Hiroshi Shirasawa,Tomoko Kiyohara, Koji Ishii, Takaji Wakita,Hiroaki Okamoto, Osamu Yokosuka
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Journal Title
PLoS ONE
Volume: 9
Pages: e101993
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Ultra-deep sequencing analysis of the hepatitis A virus 5'-untranslated region among cases of the same outbreak from a single source.2014
Author(s)
Shuang Wu, Shingo Nakamoto, Tatsuo Kanda, Xia Jiang, Masato Nakamura, Tatsuo Miyamura, Hiroshi Shirasawa, Nobuyuki Sugiura, Azusa Takahashi-Nakaguchi, Tohru Gonoi, Osamu Yokosuka.
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Journal Title
International Journal of Medical Sciences
Volume: 11
Pages: 60-64
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
