2014 Fiscal Year Annual Research Report
サイトカイン干渉シグナルに着目したチロシンキナーゼ阻害薬併用療法の開発
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24590962
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
松田 康伸 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (40334669)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山際 訓 新潟大学, 医歯学系, 助教 (10419327)
高村 昌昭 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (20422602)
若井 俊文 新潟大学, 医歯学系, 教授 (50372470)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 肝がん / ソラフェニブ / TGF-beta / 薬剤耐性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ソラフェニブ (sorafenib)は現在、進行性肝がんに対して唯一有効性が認められている経口分子標的薬である。しかしながらsorafenibは高額な薬価であるにも関わらず、その延命効果は数か月と短い。この問題点を解明するうえで、①同剤の腫瘍縮小効果が、培養細胞・動物実験の研究報告と実際の臨床現場の間で乖離していること、②肝障害進行例ではsorafenibの奏効率が低いことに着目すべきと考えられる。そこで本研究では、障害肝で産生されるサイトカインが薬剤耐性に影響を及ぼしている可能性がないかを解析した。
最初に、肝癌細胞株にサイトカイン（HGF, EGF, TGF-beta）を添加した状態でsorafenib処理した結果、TGF-betaがsorafenibの強い阻害因子であることを見いだした。この理由を明らかにする目的で、ストレスキナーゼ・セリンスレオニンキナーゼをWestern blot解析した結果、TGF-betaは、sorafenibが有するp38MAPK抑制作用を著しく阻害することが明らかになった。そこでp38MAPK活性を指標に、TGF-beta存在下でも効率的に抗がん作用を発揮する併用薬を探索した。数十種の現行医薬を検討した結果、candesartan・tranilast・celecoxib・valproic acidの組み合わせが、TGF-beta存在下のp38MAPK活性を抑制し、かつソラフェニブの作用を10-25倍に増強することを見いだした。特にvalproic acid（抗てんかん薬）の併用効果は強く、sorafenibの効果を3-6倍に増強した。本実験成果により、TGF-betaがsorafenibの耐性因子であることが明らかとなり、またvalproic acidなどの医薬品を併用すれば、薬剤耐性に有効な治療になりうることが示唆された。
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[Journal Article] Valproic acid overcomes transforming growth factor-β-mediated sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma.2014
Author(s)
Matsuda Y, Wakai T, Kubota M, Osawa M, Hirose Y, Sakata J, Kobayashi T, Fujimaki S, Takamura M, Yamagiwa S, Aoyagi Y.
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Journal Title
Int J Clin Exp Pathol
Volume: 7 (4)
Pages: 1299-1313
Peer Reviewed
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