2014 Fiscal Year Annual Research Report
ヘパリン結合性上皮増殖因子様増殖因子による肝線維化抑制機序の解明
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24590975
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
木曽 真一 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任准教授 (40335352)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉田 雄一 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30457014)
渡部 健二 大阪大学, 医学部附属病院, 准教授 (50379244)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | HB-EGF / ノックアウトマウス / 肝線維化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝線維化過程において細胞外マトリックス産生の中心的役割を果たしている肝星細胞（HSC）は、TGF-βに代表されるサイトカインによりその活性が制御されている。Heparin binding EGF-like growth factor（HB-EGF）は、肝障害時や肝再生過程において発現誘導される“肝再生因子”であるが、肝線維化過程における役割、特にHSC活性化に与える影響は明らかではなかった。我々は、昨年までの検討で、HB-EGF遺伝子欠損マウスを作製し、同マウスが、胆管結紮術（BDL）による肝線維化増強を呈することを示した。さらに、その分子機序として、HB-EGFがHSC活性抑制の可能性を示した。そこで、今回、ヒト慢性肝炎、肝組織検体を用いた検討を行い、その臨床的意義について検討を加えた。この結果、ヒト慢性肝炎16症例の肝内HB-EGF発現量を検討したところ、慢性肝炎組織において、コラーゲンⅠa1, a2の遺伝子発現は、HB-EGFの遺伝子発現と正の相関関係を示した。また、HB-EGFの遺伝子発現は、組織による線維化gradeとも相関を示した。従って、ヒト慢性肝疾患において、肝線維化を抑制するために、HB-EGFは上昇している可能性が示唆された。以上、本研究期間中に、遺伝子欠損マウス及びマウスHSCを用いて、HB-EGFが実験的マウス肝線維化に対して保護的に作用すること、さらには、ヒトにおいてもHB-EGFが慢性肝疾患組織において発現講亢進し、線維化と相関していることを示すことができた。HB-EGFは、臨床的に、肝線維化の分子マーカーとなり得るだけでなく、慢性肝疾患に対する新規治療標的となる可能性が示唆された。
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[Journal Article] Loss of Gab1 adaptor protein in hepatocytes aggravates experimental liver fibrosis in mice.2015
Author(s)
Kizu T, Yoshida Y, Furuta K, Ogura S, Egawa M, Chatani N, Hamano M, Takemura T, Ezaki H, Kamada Y, Nishida K, Nakaoka Y, Kiso S, Takehara T, Ezaki H, Kamada Y, Nishida K, Nakaoka Y, Kiso S, Takehara T, Ezaki H, Kamada Y, Nishida K, Nakaoka Y, Kiso S, Takehara T
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Journal Title
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
Volume: 308
Pages: 613, 624
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Fetuin-A negatively correlates with liver and vascular fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease subjects.2015
Author(s)
Sato M, Kamada Y, Takeda Y, Kida S, Ohara Y, Fujii H, Akita M, Mizutani K, Yoshida Y, Yamada M, Hougaku H, Takehara T, Miyoshi E
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Journal Title
Liver Int.
Volume: 35
Pages: 925, 935
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Loss of Grb2-associated binder 1 results in enhanced hepatocyte necrosis and high mortality in mice with acute liver failure2014
Author(s)
Kunimaro Furuta, Yuichi Yoshida, Takashi Kizu, Satoshi Ogura, Mayumi Egawa, Norihiro Chatani, Yoshihiro Kamada, Shinichi Kiso, Tetsuo Takehara
Organizer
65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
Place of Presentation
John B. Hynes Veterans Memorial Convention Center, Boston, MA, USA
Year and Date
2014-11-09
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[Presentation] Grb2-associated binder 1 protects against liver fibrosis via suppression of CCL5 production from hepatocytes2014
Author(s)
Yuichi Yoshida, Takashi Kizu, Kunimaro Furuta, Satoshi Ogura, Mayumi Egawa, Norihiro Chatani, Yoshihiro Kamada, Shinichi Kiso, Tetsuo Takehara
Organizer
65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
Place of Presentation
John B. Hynes Veterans Memorial Convention Center, Boston, MA, USA
Year and Date
2014-11-09
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