2012 Fiscal Year Research-status Report
フリーラジカルおよび酸化的ＤＮＡ損傷修復遺伝子ＭＵＴＹＨを介した肝発癌機序の解明
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24590985
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
宮西 浩嗣 札幌医科大学, 医学部, 講師 (60372819)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
加藤 淳二 札幌医科大学, 医学部, 教授 (20244345)
田中 信悟 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (60561024)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 肝癌 / 慢性肝炎 / 遺伝子修復酵素 |
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| Research Abstract |
申請者らはpreliminaryながら肝癌患者でMutyh SNP(rs3219487)のhetero/minor homo形質が有意に検出されること、ならびにこのminor allele保有者の肝発癌率はmajor homo形質保有者のそれに比べて有意に高いことを新たに見出していたが、rs3219487がintron SNPであるため、その差異がもたらす機能異常は不明であった。平成24年度は97例のC型慢性肝炎患者より末梢血単核球と肝組織を採取し、hetero/minor homo形質保有者の肝発癌率とMutYH活性自体の差違について検討した。その結果hetero/minor homo形質保有者の肝発癌率はmajor homo形質保有者と比較して有意に高く（logrank test; p=0.0027)、hetero/minor homo形質保有を含めた背景因子比較によってrs3219487が独立した肝発癌危険因子であることを明らかにした。また、minor allele配列が有意にMutyh活性を低下させることも明らかにした。さらに次世代シークエンサーを用いてMutYHの他のSNPを解析し、邦人においてはrs3219493とrs3219489のminor allele保有が一定頻度認められるものの発癌には関与してoおらず、rs3219487との間に連鎖不平衡が存在しないことも確認した。MutYH KOマウスについては交配により得たヘテロマウス同士を交配したホモ欠損マウスを作製できている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当該年度は1）慢性肝炎症例の数を増やし検体を採取して、hetero/minor homo形質保有者のMutYH mRNA発現の低下を確認し、さらにMutYH活性自体の差違についても検討する。2）このSNPがMutYH発現異常を惹起する機序のうち、酵素活性の変動を明らかにする。2）MutYH全SNPの頻度と肝発癌との関係を明らかにする。4）MutYH KOマウスを作成することを目的とし、いずれも計画どおりに進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
Mutyhヘテロ欠損雄マウスの供与を九州大学より受け、C57BL/6J雌と交配し、PCRによりヘテロ欠損雌雄を確認し系統維持を行なっている。交配により得たヘテロ同士を交配して得たホモ欠損雄マウスも確保できている。今後は鉄過剰食( 鉄450mg/kg diet)群、鉄過剰食+鉄キレート剤投与(鉄450mg/kg diet + ICL-670 30mg/kg/day)群ならびに通常食群（コントロール）において約12か月間にわたり、腫瘍の発生を観察する。鉄過剰食による組織へのラジカル負荷、DNA損傷ならびに発癌へのMutYHの関与の有無と鉄キレート剤の発癌抑制効果を証左する。鉄過剰食群における 鉄分450mg/kgと、鉄キレート剤ICL-670 30mg/kg/dayは食餌に追加し投与する予定である。また該当SNPの配列の違いによるMutYH転写活性差異とMutYH発現に関わる転写因子の特定を行うとともに、miRNA等の関与についても検討を加える。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
該当なし
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[Journal Article] Increased hepatic oxidative DNA damage in patients with nonalcoholic steatohepatitis who develop hepatocellular carcinoma.2013
Author(s)
Tanaka S, Miyanishi K, Kobune M, Kawano Y, Hoki T, Kubo T, Hayashi T, Sato T, Sato Y, Takimoto R, Kato J.
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Journal Title
J Gastroenterol.
Volume: 48(11)
Pages: 1249-58
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A phase II study of neoadjuvant combination chemotherapy with docetaxel, cisplatin, and S-1 for locally advanced resectable gastric cancer: nucleotide excision repair (NER) as potential chemoresistance marker.2013
Author(s)
Hirakawa M, Sato Y, Ohnuma H, Takayama T, Sagawa T, Miyanishi K, , Kato J.
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Journal Title
Cancer Chemother Pharmacol.
Volume: 71
Pages: 789,797
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Rapid on-site evaluation by endosonographer during endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration for pancreatic solid masses.2013
Author(s)
Hayashi T, Ishiwatari H, Yoshida M, Ono M, Sato T, Miyanishi K, Sato Y, Kobune M, Takimoto R, Mitsuhashi T, Asanuma H, Ogino J, Hasegawa T, Sonoda T, Kato J.
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Journal Title
J Gastroenterol Hepatol.
Volume: 28
Pages: 656,663
Peer Reviewed
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[Journal Article] Treatment of pancreatic fibrosis with siRNA against a collagen-specific chaperone in vitamin A-coupled liposomes.2013
Author(s)
Ishiwatari H, Sato Y, Murase K, Yoneda A, Fujita R, Nishita H, Birukawa NK, Hayashi T, Sato T, Miyanishi K, Takimoto R, Kobune M, Ota S, Kimura Y, Hirata K, Kato J, Niitsu Y.
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Journal Title
Gut.
Volume: 印刷中
Pages: -
Peer Reviewed
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[Journal Article] Targeting anticancer drug delivery to pancreatic cancer cells using a fucose-bound nanoparticle approach.2012
Author(s)
Yoshida M, Takimoto R, Murase K, Sato Y, Hirakawa M, Tamura F, Sato T, Iyama S, Osuga T, Miyanishi K, Takada K, Hayashi T, Kobune M, Kato J.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 7
Pages: e39545
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Improvement of iron-mediated oxidative DNA damage in patients with transfusion-dependent myelodysplastic syndrome by treatment with deferasirox.2012
Author(s)
Kikuchi S, Kobune M, Iyama S, Sato T, Murase K, Kawano Y, Takada K, Ono K, Kaneko Y, Miyanishi K, Sato Y, Hayashi T, Takimoto R, Kato J.
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Journal Title
Free Radic Biol Med.
Volume: 53
Pages: 643,648
DOI
Peer Reviewed
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