2014 Fiscal Year Annual Research Report
Ｃ型肝炎治療効果を修飾するインターフェロンλのメカニズム解明と個別化医療への応用
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24590988
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
渡邊 綱正 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (20338528)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
菅内 文中 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (20405161) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | C型肝炎ウイルス / 遺伝子多型 / IL28B / インターフェロン誘導遺伝子 / 自然免疫応答 / IFNλ / PEG-IFNα治療 / PEG-IFNλ治療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
C型肝炎ウイルス（HCV）治療に使用されるインターフェロン・アルファ（IFNα）製剤による治療効果予測にIL28B（IFNラムダ(λ)のひとつ）の遺伝子多型(SNPs)が影響することから、HCV感染応答におけるIFNλの作用機序解明を目的とした。
IL28B SNPs major type (MA；治療有効群)及びhetero type (HE；治療抵抗群)の2系統の初代ヒト肝細胞（PHH）を、獲得免疫が除去されたSCIDマウスへ移植したヒト肝細胞保持キメラマウスのHCV感染モデルを作成した後に、IFN治療（IFNαとIFNλの2種類）による抗
HCV効果を検討した。PEG-IFNα投与により、抗HCV効果と肝内インターフェロン誘導遺伝子（ISGs）には肝細胞SNPによる差は認めなかったが、IFNλ発現誘導量がMAで有意に高値を示した。また、SNPsの直接的因子であるIFNλ製剤（PEG-IFNλ）を投与しても、抗HCV効果と肝内ISGsに肝細胞SNPsによる差は認めなかった。しかしながら、やはりIFNλ発現量がMAで有意に高値を示した。抗HCV効果（血中HCV RNA減少量）はIFNα投与時がIFNλ投与より高く、その要因としてSCIDマウスに残存するNK細胞の活性化による可能性が明らかとなった。
次に、in vitroのPHH培養細胞系を用いてHCV感染を模倣したRIG-I刺激やTLR刺激を行った結果、IFNα/β同様にIFNλが容量依存性に産生され、さらにその産生量がIL28B SNPsにより異なることを見出した。さらに、各リガンド刺激のセンサー分子をsiRNAによるノックダウン実験を行った結果、PHHにおけるIFNλ産生のKey分子はRIG-Iである可能性が示唆された。
以上の実験から、HCV持続感染が成立したヒト肝細胞に対するIFN投与、ならびにPAMP刺激によるIFNλ産生量がIL28B SNPsにより異なり、この誘導産生されたIFNλを介した獲得免疫応答がHCV排除に重要である可能性が示唆された。
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Research Products
(7 results)
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[Journal Article] Influence of genes suppressing interferon effects in peripheral blood mononuclear cells during triple antiviral therapy for chronic hepatitis C.2015
Author(s)
Iijima S, Matsuura K, Watanabe T, Onomoto K, Fujita T, Ito K, Iio E, Miyaki T, Fujiwara K, Shinkai N, Kusakabe A, Endo M, Nojiri S, Joh T, Tanaka Y.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 10
Pages: e0118000
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] In vivo therapeutic potential of Dicer-hunting siRNAs targeting infectious hepatitis C virus.2014
Author(s)
Watanabe T, Hatakeyama H, Matsuda-Yasui C, Sato Y, Sudoh M, Takagi A, Hirata Y, Ohtsuki T, Arai M, Inoue K, Harashima H, Kohara M.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 23
Pages: 4750
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] ITPA genetic variants influence efficacy of PEG-IFN/RBV therapy in older patients infected with HCV genotype 1 and favourable IL28B type.2014
Author(s)
Matsuura K, Tanaka Y, Watanabe T, Fujiwara K, Orito E, Kurosaki M, Izumi N, Sakamoto N, Enomoto N, Yatsuhashi H, Kusakabe A, Shinkai N, Nojiri S, Joh T, Mizokami M.
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Journal Title
J Viral Hepat.
Volume: 21
Pages: 466-474
DOI
Peer Reviewed
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