2014 Fiscal Year Annual Research Report
肝癌におけるエピゲノム変化の解析とヒストンアセチル化を標的とした新規治療の探索
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24590993
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
齋藤 英胤 慶應義塾大学, 薬学部, 教授 (80186949)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | エピゲノム変化 / ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬 / Nrf2 / EZH2 / microRNA / HCV |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、肝癌に対するエピゲノム制御の可能性を探索するため、エピゲノム作用薬の癌細胞やウイルス増殖、肝脂肪化に対する作用を多角的・包括的に検討し新たな治療法の開発を目指すことを目的とした。
一部の癌ではヒストン脱アセチル化阻害薬（HDACi）の臨床応用がされている。我々は、HCVキメラ遺伝子を肝癌細胞Huh7.5細胞に導入した長期培養HCV粒子産生株（HPI細胞）を作成した。この細胞では、エネルギー産生が豊富で脂質代謝が亢進し、生体防御に重要な転写因子Nrf2の亢進が見られた。強力なHDACiである薬物SAHA (suberoylanilide hydroxamic acid; 商品名 ゾリンザ)は、HCVレプリコン細胞OR6に対して宿主細胞OR6遺伝子のエピゲノム制御を介してレプリコン増殖を抑制した。また肝癌細胞HepG2に対して、SAHA、およびヒストンメチル化剤3-deazaneplanocin A (DZNeP)を作用させたところ、数種のmicroRNA発現変化に伴いこれらの標的遺伝子発現が変化し、細胞周期の停止、アポトーシス誘導、癌stemnessの減弱などの抗癌作用がみられた。ChIPアッセイにより、これらの変化は、SAHAやDZNePにより転写因子enhancer of zeste homolog 2 (EZH2)がmicroRNAプロモーター部位に結合する過程が阻害されたためと考えられた。さらにマウスの肝発癌モデルにおいては、肝発癌にHCV増殖と関連の深いmiR122の発現低下、核内受容体PPARγの関与、腸内細菌と胆汁酸の関与が重要であることが判明した。以上より、ウイルス増殖、肝癌悪性度を同時にエピジェネティックに制御する因子として特に、Nrf2、EZH2、miR122が標的となることが示唆された。
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Research Products
(8 results)
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[Journal Article] Free cholesterol accumulation in hepatic stellate cells: mechanism of liver fibrosis aggravation in nonalcoholic steatohepatitis in mice.2014
Author(s)
Tomita K, Teratani T, Suzuki T, Shimizu M, Sato H, Narimatsu K, Okada Y, Kurihara C, Irie R, Yokoyama H, Shimamura K, Usui S, Ebinuma H, Saito H, Watanabe C, Komoto S, Kawaguchi A, Nagao S, Sugiyama K, Hokari R, Kanai T, Miura S, Hibi T.
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Journal Title
Hepatology
Volume: 59
Pages: 154-169
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Acyl-CoA:cholesterol acyltransferase 1 mediates liver fibrosis by regulating free cholesterol accumulation in hepatic stellate cells.2014
Author(s)
Tomita K, Teratani T, Suzuki T, Shimizu M, Sato H, Narimatsu K, Usui S, Furuhashi H, Kimura A, Nishiyama K, Maejima T, Okada Y, Kurihara C, Shimamura K, Ebinuma H, Saito H, Yokoyama H, Watanabe C, Komoto S, Nagao S, Sugiyama K, Aosasa S, Hatsuse K, Yamamoto J, Hibi T, Miura S, Hokari R, Kanai T.
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Journal Title
J Hepatol.
Volume: 61
Pages: 98-106
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Prominent steatosis with hypermetabolism of the cell line permissive for years of infection with hepatitis C virus.2014
Author(s)
Sugiyama K, Ebinuma H, Nakamoto N, Sakasegawa N, Murakami Y, Chu PS, Usui S, Ishibashi Y, Wakayama Y, Taniki N, Murata H, Saito Y, Fukasawa M, Saito K, Yamagishi Y, Wakita T, Takaku H, Hibi T, Saito H, Kanai T.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 9
Pages: e94460.
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Silencing of microRNA-122 is an early event during hepatocarcinogenesis from non-alcoholic steatohepatitis.2014
Author(s)
Takaki Y, Saito Y, Takasugi A, Toshimitsu K, Yamada S, Muramatsu T, Kimura M, Sugiyama K, Suzuki H, Arai E, Ojima H, Kanai Y, Saito H.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 105
Pages: 1254-1260
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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