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2013 Fiscal Year Research-status Report

脂肪性肝疾患における免疫代謝調節機構の解明と免疫栄養療法の確立

Research Project

Project/Area Number 24590996
Research InstitutionJuntendo University

Principal Investigator

池嶋 健一  順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20317382)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 山科 俊平  順天堂大学, 医学部, 准教授 (30338412)
今 一義  順天堂大学, 医学部, 准教授 (30398672)
Keywords非アルコール性脂肪性肝疾患 / 非アルコール性脂肪肝炎 / 自然免疫 / Kupffer細胞 / 制御性T細胞 / アミノ酸 / メタボリックシンドローム
Research Abstract

本研究ではメタボリックシンドローム(MetS)の肝病態である非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、特に非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の免疫病態を解析し、免疫栄養的アプローチによる予防・治療法を検討することを目的としている。今年度は前年度に引き続き、脂肪性肝炎の進展における制御性T細胞(Treg)の関与について、抗CD25抗体を用いたTreg分画枯渇マウスに高脂肪食を負荷して検討した。CD25抗体投与により高脂肪食負荷に伴う肝脂肪化および炎症性サイトカイン・ケモカイン発現が増強し、Tregが脂肪性肝炎の発症・進展に抑制的に作用していることが証明された。また、MetSモデルKK-Ayマウスにおけるグリシンの脂肪性肝炎抑制作用のメカニズムについて詳細に検討を進めた。KK-Ayマウスは糖負荷試験で糖尿病型を示すが、グリシン投与群では糖負荷時の血糖上昇が抑制されており、耐糖能異常に対する改善効果もみられることが明らかになった。同マウスより肝マクロファージを単離し、M1/M2マーカー発現を解析したところ、グリシン投与群ではNOS2/Arginase-1発現比が有意に低下しており、M1からM2へのバランスシフトが生じていることが判明した。これらの知見より、Tregおよび肝マクロファージの機能的発現が脂肪性肝炎の病態形成に重要な役割を担っており、肝臓の糖・脂質代謝機能調節にもこれらの肝内免疫系が影響を及ぼしていることが明らかになった。また、グリシンが肝マクロファージのフェノタイプ変化を惹起する免疫栄養作用を有し、NAFLD・NASHの新規治療アプローチに有用であることが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

脂肪性肝炎の代謝病態における肝内自然免疫系の関与について、制御性T細胞および肝マクロファージの機能変化と病態形成の関連がほぼ明確になりつつある。また、実験的治療アプローチに関してもアミノ酸の免疫栄養作用についてメカニズム解析が進行している。

Strategy for Future Research Activity

脂肪性肝炎の代謝病態を、他の免疫細胞の関与および肝細胞の種差の観点から検討する目的で、ヒト肝細胞移入NOGマウスの系で高脂肪食負荷による脂肪肝モデルを作成して検討を行う。アミノ酸グリシンの脂肪性肝炎抑制作用に関しては、腸内細菌叢の変化および腸管免疫の観点からのメカニズム解析を加える。また、肝細胞特異的PTEN-KOマウスにおけるグリシンの脂肪性肝炎・肝発癌抑制についても検討を予定している。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

次年度が最終年度で配分額が少なく、最終年度の実験計画を円滑に遂行するため。
次年度経費と合わせて、実験遂行のための消耗品代および学会・論文発表にかかる費用に充当する。

  • Research Products

    (9 results)

All 2014 2013

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (4 results)

  • [Journal Article] Abnormality of autophagic function and cathepsin expression in the liver from patients with non-alcoholic fatty liver disease.2014

    • Author(s)
      Fukuo Y, Yamashina S, Sonoue H, Arakawa A, Nakadera E, Aoyama T, Uchiyama A, Kon K, Ikejima K, Watanabe S.
    • Journal Title

      Hepatol Res.

      Volume: 44 Pages: 1026-1036

    • DOI

      10.1111/hepr.12282

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] NAFLDの診療・研究の進歩.2014

    • Author(s)
      池嶋健一,渡辺純夫.
    • Journal Title

      日本消化器病学会雑誌

      Volume: 111 Pages: 4-13

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Innate immune responses involving natural killer and natural killer T cells promote liver regeneration after partial hepatectomy in mice.2013

    • Author(s)
      1. Hosoya S, Ikejima K, Takeda K, Arai K, Ishikawa S, Yamagata H, Aoyama T, Kon K, Yamashina S, Watanabe S.
    • Journal Title

      Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol

      Volume: 304 Pages: G293-G299

    • DOI

      10.1152/ajpgi.00083.2012

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 特集:NASH-病態と治療,8.NAFLD/NASHの治療(3) 脂質代謝改善薬による治療.2013

    • Author(s)
      池嶋健一
    • Journal Title

      臨床消化器内科

      Volume: 28 Pages: 487-493

  • [Journal Article] 特集:生活習慣病とNKT細胞-病態モジュレーターの面から 非アルコール性脂肪肝炎の病態形成におけるNKT細胞の関与.2013

    • Author(s)
      池嶋健一,渡辺純夫.
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: 246 Pages: 235-240

  • [Presentation] Hepatic regulatory T Cells contribute to the development of dietary steatohepatitis in mice.2013

    • Author(s)
      Yokokawa J, Ikejima K, Arai K, Kon K, Yamashina S, Watanabe S
    • Organizer
      American Association for the Study of Liver Diseases
    • Place of Presentation
      Washington DC, USA
    • Year and Date
      20131101-20131105
  • [Presentation] Long term efficacy and safety of low-dose pioglitazone treatment for nonalcoholic fatty liver disease with insulin resistance2013

    • Author(s)
      Ikejima K, Fukuhara K, Yaginuma R, Kon K, Yamashina S, Suzuki S, Watanabe S
    • Organizer
      Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) Liver Week 2013
    • Place of Presentation
      Singapore
    • Year and Date
      20130606-20130610
  • [Presentation] Glycine prevents maturity-onset obesity and metabolic steatohepatitis in diabetic KK-Ay mice through modulation of hepatic innate immunity2013

    • Author(s)
      Ikejima K, Takashima S, Arai K, Kon K, Yamashina S, Watanabe S
    • Organizer
      Digestive Diesase Week
    • Place of Presentation
      Orlando, FL, USA
    • Year and Date
      20130518-20130521
  • [Presentation] Ursolic acid minimizes cholestatic liver injury in common bile duct-ligated rats2013

    • Author(s)
      Ikejima K, Arai K, Kon K, Yamashina S, Watanabe S
    • Organizer
      European Association for the Study of the Liver
    • Place of Presentation
      Amsterdam
    • Year and Date
      20130424-20130428

URL: 

Published: 2015-05-28  

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