脂肪性肝疾患における免疫代謝調節機構の解明と免疫栄養療法の確立

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24590996
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 池嶋 健一 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20317382)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山科 俊平 順天堂大学, 医学部, 准教授 (30338412) ; 今 一義 順天堂大学, 医学部, 准教授 (30398672)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 非アルコール性脂肪肝炎 / 自然免疫 / NKT細胞 / Th2サイトカイン / アミノ酸 / メタボリックシンドローム / 肝発癌

Outline of Annual Research Achievements

本研究ではメタボリックシンドローム（MetS）の肝病態である非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）、特に非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の免疫病態を解析し、免疫栄養的アプローチによる予防・治療法を検討することを目的としている。本年度は、脂肪肝炎を自然発症し経時的に肝発癌を生じる肝細胞特異的PTEN-KOマウスをにおける肝内自然免疫系の変化および、アミノ酸を用いた脂肪肝炎および肝発癌抑制に関する検討を行った。PTEN-KOマウスでは脂肪肝炎発症初期である10週齢の時点より肝NK細胞およびNKT細胞分画が減少傾向であり、線維化進展および腫瘍形成が認められる50週齢ではNKT細胞分画が経時的にさらに減少してほぼ枯渇状態になることが明らかになった。実際、50週齢の肝組織ではIL-4, IL-13などのNKT細胞由来Th2サイトカインの発現減弱が認められ、NKT細胞の機能的発現低下が脂肪肝炎の進展および腫瘍サーベイランス機能低下に繋がっていると考えられた。また、その病態進展過程でCD11b+Gr1+のmyeloid suppressor細胞が増加しており、NKT細胞枯渇の一因となっていることが示唆された。
一方、前年度までの検討で、アミノ酸のグリシンによりメタボリックシンドロームモデルKK-Ayマウスで肝内免疫調節に伴う脂肪肝炎進展抑制が認められることを明らかにしてきた。そこで本年度は、PTEN-KOマウスにおけるグリシンの脂肪肝炎および肝発癌への抑制効果を検証した。すでに脂肪性肝炎が発症している25～30週齢のPTEN-KOマウスに20週間にわたり5％グリシン含有飼料を投与した際に、脂肪肝炎の進展抑制のみならず腫瘍形成の抑制傾向が観察された。

Research Products

• [Journal Article] Evidence-based clinical practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. (2015)
  • Author(s): Watanabe S, Hashimoto E, Ikejima K, Uto H, Ono M, Sumida Y, Seike M, Takei Y, Takehara T, Tokushige K, Nakajima A, Yoneda M, Saibara T, Shiota G, Sakaida I, Nakamuta M, Mizuta T, Tsubouchi H, Sugano K, Shimosegawa T.
  • Journal Title: J Gastroenterol. Volume: 50 Pages: 364-377
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1050-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Evidence-based clinical practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. (2015)
  • Author(s): Watanabe S, Hashimoto E, Ikejima K, Uto H, Ono M, Sumida Y, Seike M, Takei Y, Takehara T, Tokushige K, Nakajima A, Yoneda M, Saibara T, Shiota G, Sakaida I, Nakamuta M, Mizuta T, Tsubouchi H, Sugano K, Shimosegawa T.
  • Journal Title: Hepatol Res. Volume: 45 Pages: 363-377
  • DOI: 10.1111/hepr.12511
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Abnormality of autophagic function and cathepsin expression in the liver from patients with non-alcoholic fatty liver disease. (2014)
  • Author(s): Fukuo Y, Yamashina S, Sonoue H, Arakawa A, Nakadera E, Aoyama T, Uchiyama A, Kon K, Ikejima K, Watanabe S.
  • Journal Title: Hepatol Res. Volume: 44 Pages: 1026-1036
  • DOI: 10.1111/hepr.12282
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 特集・NAFLD/NASHと肝発癌－その実態と適切な診療に迫る－［NAFLD/NASHの病態と適切な診療を知る］NAFLD/NASHの成因と病態． (2014)
  • Author(s): 森永真紀，今一義，池嶋健一，渡辺純夫．
  • Journal Title: 消化器の臨床 Volume: 17 Pages: 19-24
• [Presentation] Dietary supplementation of glycine ameliorates diabetic steatohepatitis in KK-Ay mice through immune-metabolic regulation (2014)
  • Author(s): Ikejima K, Takashima S, Arai K, Kon K, Yamashina S, Watanabe S
  • Organizer: Digestive Disease Week
  • Place of Presentation: Chicago
  • Year and Date: 2014-05-03 – 2014-05-03
• [Presentation] メタボリックシンドロームモデルKK-Ayマウスにおけるアミノ酸による免疫調節 (2014)
  • Author(s): 池嶋健一，高嶋志在，渡辺純夫
  • Organizer: 第100回日本消化器病学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-24
• [Presentation] Ursolic acid ameliorates murine cholangitis induced by double-stranded RNA (2014)
  • Author(s): Ikejima K, Arai K, Uchiyama A, Kon K, Yamashina S, Watanabe S.
  • Organizer: European Association for the Study of the Liver
  • Place of Presentation: London
  • Year and Date: 2014-04-11 – 2014-04-11