2014 Fiscal Year Annual Research Report
胆嚢癌の細胞内シグナルネットワークに対する分子標的治療の臨床への橋渡し的検討
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24591008
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
佐々木 隆 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10569106)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
毛利 大 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20582513)
伊地知 秀明 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70463841)
池上 恒雄 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (80396712)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 胆嚢癌 / ＭＡＰＫシグナル / PI3Kシグナル / MEK阻害剤 / mTOR阻害剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
胆道癌のなかで最も予後不良であり、治療の分子標的も明らかとなっていない胆嚢癌について、我々はこれまでに臨床検体においてMAPKシグナルおよびPI3Kシグナルの活性化がみられることを見出している。MEK阻害剤およびmTOR阻害剤はそれぞれ単独にてもヒト胆嚢癌培養細胞株のin vitroの増殖抑制効果を示し、併用するとより強い増殖抑制効果を示した。この胆嚢癌細胞株のヌードマウス皮下移植モデルにおいても、無治療群に比べ、MEK阻害剤、ｍTOR阻害剤とも単独投与にて有意に皮下腫瘍volumeの抑制がみられ、これらの併用では単剤投与よりさらに強い抑制傾向がみられた。皮下腫瘍の免疫組織学的検討でも、各阻害剤投与により各シグナルの減弱がみられ、両者の併用では両シグナルが減弱していた。細胞増殖を示すPCNAの核染色も阻害剤投与群で抑制されていた。腫瘍細胞のアポトーシスについてもin vitro, in vivoとも各阻害剤投与により誘導がみられ、両者併用によりさらにアポトーシスが増強していた。
一方、MAPKシグナルとPI3Kシグナルの間にはクロストークがみられ、胆嚢癌細胞株にmTOR阻害剤を投与するとMAPKシグナルが増強し、AKTのリン酸化も増強するというフィードバックループの存在が示唆された。細胞周期関連蛋白の発現も各阻害剤により抑制の状況が異なっていた。このようなクロストークの存在は、阻害剤単独投与では抗腫瘍効果が不完全であることを示唆した。両阻害剤を併用することにより両シグナルが抑制され、細胞周期関連蛋白の発現も抑制され、このシグナル間のクロストークを克服することが可能になったと考えられた。
胆嚢癌においてMEK阻害剤とmTOR阻害剤を併用しMAPKシグナルとPI3Kシグナルの双方を同時に阻害することで、シグナル間クロストークの抑制も介し、より有効な治療法となる可能性が示唆された。
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