膵炎発症における小胞体ストレスの関与と新規治療法の検討

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24591021
• Research Institution: Kansai Medical University
• Principal Investigator: 西尾 彰功 関西医科大学, 医学部, 准教授 (50362463)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 急性膵炎 / 小胞体ストレス / セルレイン / エンドトキシン / アポトーシス

Outline of Annual Research Achievements

膵臓では腺房細胞やランゲルハンス島で消化酵素やホルモン産生が活発に行われており、体内で最も蛋白合成の盛んな臓器の一つである。膵腺房細胞に対する過剰な分泌刺激は、蛋白合成を促すと同時にその合成過程で生じる異常蛋白の蓄積により小胞体の機能障害（小胞体ストレス）を引き起こすと推定される。セルレイン投与によるマウス実験的膵炎モデルを用いて膵炎発症における小胞体ストレスの関与を検討した。これまでの検討では、セルレインにリポポリサッカライド（LPS）を併用投与した群では、セルレイン単独投与と比べて血清アミラーゼ上昇を伴った膵炎の重症化が認められ、血中炎症性サイトカインも併用投与群で高値であった。膵炎組織のウエスタンブロットの検討では、コントロール群と比較してセルレイン膵炎群で小胞体ストレス関連蛋白の発現が亢進しており、LPS併用群でより高い傾向を認めた。小胞体ストレスに対する生体防御応答の一つにeukaryotic initiation factor-2a (eIF2a) のリン酸化を介して蛋白合成過程でのｍRNAから蛋白翻訳を制御する防御機構が存在する。膵炎マウスにeIF2aの脱リン酸化抑制薬を投与して膵炎の重症度について検討した結果、薬剤投与群では無治療群と比較して炎症性サイトカイン上昇が抑制され膵炎の軽減が認められた。ウエスタンブロットでの検討では薬剤投与群でリン酸化eIF2α、リン酸化eIF2α/eIF2α比の増加と小胞体ストレスマーカーGRP78の低下を認めた。今年度はPERK経路シグナルの増強と膵腺房細胞のアポトーシスとの関連について検討した結果、薬剤投与群で腺房細胞のアポトーシスの減少と小胞体ストレス関連アポトーシス因子であるCHOP蛋白の発現低下を認めた。以上より、PERK経路シグナルの増強は小胞体ストレス軽減を介した膵炎治療の選択肢になる可能性があると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Phosphorylation of Smad2/3 at Specific Linker Threonine Indicates Slow-Cycling Intestinal Stem-Like Cells Before Reentry to Cell Cycle (2015)
  • Author(s): Kishimoto M, Fukui T, Suzuki R, Takahashi Y, Sumimoto K, Okazaki T, Sakao M, Sakaguchi Y, Yoshida K, Uchida K, Nishio A, Matsuzaki K, Okazaki K
  • Journal Title: Digestive Diseases and Sciences Volume: 60 Pages: 362-374
  • DOI: 10.1007/s10620-014-3348-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Comparison of neutrophil infiltration between type 1 and type 2 autoimmune pancreatitis (2015)
  • Author(s): Mitsuyama T, Uchida K, Sumimoto K, Fukui Y, Ikeura T, Fukui T, Nishio A, Shikata N, Uemura Y, Satoi S, Mizuno N, Notohara K, Shimosegawa T, Zamboni G, Frulloni L, Okazaki K
  • Journal Title: Pancreatology Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1016/j.pan.2015.03.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The role of CD19+ CD24high CD38high and CD19+ CD24high CD27+ regulatory B cells in patients with type 1 autoimmune pancreatitis (2014)
  • Author(s): Sumimoto K, Uchida K, Kusuda T, Mitsuyama T, Sakaguchi Y, Fukui T, Matsushita M, Takaoka M, Nishio A, Okazaki K
  • Journal Title: Pancreatology Volume: 14 Pages: 193-200
  • DOI: 10.1016/j.pan.2014.02.004
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Possible involvement of Toll-like receptor 7 in the development of type 1 autoimmune pancreatitis (2014)
  • Author(s): Fukui Y, Uchida K, Sakaguchi Y, Fukui T, Nishio A, Shikata N, Sakaida N, Uemura Y, Satoi S, Okazaki K
  • Journal Title: Journal of Gastroenterology Volume: 50 Pages: 435-444
  • DOI: 10.1007/s00535-014-0977-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Phosphorylation of Smad2/3 at the specific linker threonine residue indicates slow-cycling esophageal stem-like cells before re-entry to the cell cycle (2014)
  • Author(s): Takahashi Y, Fukui T, Kishimoto M, Suzuki R, Mitsuyama T, Sumimoto K, Okazaki T, Sakao M, Sakaguchi Y, Yoshida K, Uchida K, Nishio A, Matsuzaki K, Okazaki K
  • Journal Title: Diseases of the Esophagus Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1111/dote.12277
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inhibition of the dephosphorylation of eukaryotic initiation factor 2α ameliorates murine experimental coliti (2014)
  • Author(s): Okazaki T, Nishio A, Takeo M, Sakaguchi Y, Fukui T, Uchida K, Okazaki K
  • Journal Title: Digestion Volume: 90 Pages: 167-178
  • DOI: 10.1159/000366414
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Immunoregulatory function of PIR-A/B+ DCs in the inflammatory responses of dextran sodium sulfate-induced colitis (2014)
  • Author(s): Kurishima A, Inaba M, Sakaguchi Y, Fukui T, Uchida K, Nishio A, Nomura S, Okazaki K
  • Journal Title: Journal of Gastroenterology Volume: 49 Pages: 1367-1377
  • DOI: 10.1007/s00535-013-0879-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] PERKシグナル増強を介したERストレス軽減による実験的大腸炎の改善効果の検討 (2014)
  • Author(s): 岡崎敬、西尾彰功、福井寿朗、内田一茂、岡崎和一
  • Organizer: 第6回日本炎症性腸疾患研究会学術集会
  • Place of Presentation: TKPガーデンシティ品川 （東京都港区）
  • Year and Date: 2014-12-14
• [Presentation] Improvement of endoplasmic reticulum stress by enhanced PERK signaling pathway reduces severe acute pancreatitis in mice (2014)
  • Author(s): Takashi Okazaki, Akiyoshi Nishio, Toshiro Fukui, Kazushige Uchida, Kazuichi Okazaki
  • Organizer: Asian Pacific Digestive Week (APDW) 2014
  • Place of Presentation: Bali Nusa Dua Convention Centre (バリ、インドネシア）
  • Year and Date: 2014-11-24
• [Presentation] Regulatory B Cells in Type 1 Autoimmune Pancreatitis (2014)
  • Author(s): Kimi Sumimoto, Kazushige Uchida, Toshiyuki Mitsuyama, Yuri Fukui, Takeo Kusuda, Hideaki Miyoshi, Norimasa Fukata, Masanori Koyabu, Yutaku Sakaguchi, Tsukasa Ikeura, Masaaki Shimatani, Toshiro Fukui, Mitsunobu Matsushita, Makoto Takaoka, AkiyoshiNishio, Kazuichi Okazaki
  • Organizer: 115th Annual Meeting of the American Gastroenterological Association (DDW2014)
  • Place of Presentation: McCormick Place Chicago Convention Center （米国、シカゴ）
  • Year and Date: 2014-05-03 – 2014-05-06