動脈硬化性血管障害へのＳ１００Ａ１２タンパク質の関与とその機序の解明

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 24591078
• Research Institution: Setsunan University
• Principal Investigator: 小崎 篤志 摂南大学, 看護学部, 教授 (40330188)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 森 泰清 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40268371) [Withdrawn]
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: Ｓ１００Ａ１２ / 心血管イベント / 末期腎不全 / 動脈硬化

Outline of Annual Research Achievements

我々はこれまで、横断的研究により末期腎不全患者５５０症例において血中S100A12タンパク質濃度が過去の血管障害イベントに関連している可能性を明らかとした。次に、同症例において、総死亡と新規血管障害イベント（脳血管障害、心血管障害、四肢虚血疾患）の発生および死亡をエンドポイントとして、血中S100A12タンパク質濃度がその寄与因子となるかを前向き観察研究で２年間行い、①新規総死亡群の血中S100A12タンパク質濃度は非死亡群より有意に高値であること、②血中S100A12タンパク質濃度の中央値にて２分割して生存率を解析すると、S100A12濃度高値群において有意に生存率が低い事、③総死亡への寄与因子をCox比例ハザードモデルにて解析すると、血中S100A12濃度が高値である事が有意な寄与因子の一つであること（HR=2.267）、を発見し報告した。
これらの疫学的結果をふまえ、今年度は新規観察終了者２９７例を追加して計８４７例で血管障害イベント（脳血管障害、心血管障害、四肢虚血疾患）の新規発生および死亡をエンドポイントとして、血中S100A12タンパク質濃度がその寄与因子となるかを検討した。結果は前向き観察２年目終了時点において①新規血管障害死亡群（n=35）の血中S100A12タンパク質濃度は非死亡群より有意に高値であること（36.3 vs 25.6 ng/ml：p<0.01）、②血中S100A12タンパク質濃度の中央値にて２分割して生存率を解析すると、S100A12濃度高値群において低値群より有意に生存率が低い事（LR test:p=0.0001）がKaplan-Meier生存分析法で明らかとなった。
また、in vivoでの動物実験を可能とするためのS100A12タンパク質過剰発現マウスの作成に成功した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

RAGEのリガンドであるS100A12タンパク質の糖尿病や慢性腎臓病等による血管障害への関与を明らかにする目的で、これまでに臨床データベースの作成が終了し、症例登録後の2年間の前向きコホート研究を８４７例で行い、新規血管障害イベント（脳血管障害、心血管障害、四肢虚血疾患）による死亡と血中S100A12タンパク質濃度との関連を明らかに出来た。
また、他の検証方法としてS100A12タンパク質の過剰発現トランスジェニックマウスの作成を完了した。

Strategy for Future Research Activity

・研究目的１：RAGEのリガンドであるS100A12タンパク質の糖尿病や慢性腎臓病等による血管障害への関与を明らかにする。
２年間の前向きコホート研究では、観察終了症例数の増加に伴いエンドポイントの一つである血管障害イベント（脳血管障害、心血管障害、四肢虚血疾患）による新規死亡とS100A12タンパク質濃度の関連がKaplan-Meier法で有意となった。次年度には３～５年目のイベントの調査を行い統計解析してゆく予定である。
・研究目的２：動脈硬化性血管障害の機序の一つと考えらえている慢性炎症へのS100A12タンパク質の関与を検討するために、ヒトの白血球におけるS100A12のフローサイトメトリー解析を確立する。
フローサイトメトリー解析にてヒト白血球のS100A12タンパク質発現の定量化を試みたが、バックグラウンドの高値を改善できず一旦実験を中止している。
他の検証方法としてS100A12タンパク質の過剰発現トランスジェニックマウスの作製を終了した。これを用いた実験によりS100A12タンパク質の慢性炎症や石灰化作用への関与を検証してゆく予定である。

Causes of Carryover

次年度に大型機器の購入を予定したため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

２０１５年度に、外部委託している血液検査を当該施設で行えるように、血液分析装置を購入予定であるため。